段 強(qiáng) 黃肖群△ 肖 斌 袁 華 牟 翔 孫 瑋

（1三峽大學(xué)人民醫(yī)院 宜昌市第一人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，宜昌443000；2陜西省西安市新城區(qū)第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院康復(fù)理療科，西安710032）

中樞性卒中后疼痛 (central post-stroke pain, CPSP)是腦卒中病人常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，是“中樞神經(jīng)系統(tǒng)體感通路上的腦血管性病灶的直接后果所導(dǎo)致的疼痛”。近年來(lái)，其臨床報(bào)道逐漸增多，最近的報(bào)道其發(fā)病率已高達(dá)35%[1]。與不伴中樞性卒中后疼痛的病人相比，患有CPSP病人的運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)能力的改善明顯偏低，極大的影響了病人的恢復(fù)進(jìn)程，降低了病人的生活質(zhì)量[2]。自重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) 應(yīng)用于臨床以來(lái)，其對(duì)各種中樞性疼痛如脊髓損傷神經(jīng)病理性疼痛、中樞性卒中后疼痛、肌筋膜痛等均有一定的療效。連續(xù)性θ節(jié)律性磁刺激 (continuous theta burst stimulation, cTBS)又叫做叢狀刺激，是模式化磁刺激的一種，其作用原理與rTMS基本一致，但是它能快速引出神經(jīng)功能的抑制作用，而不引起神經(jīng)功能興奮性增加，具有一定的鎮(zhèn)痛作用。然而，臨床上關(guān)于cTBS的應(yīng)用報(bào)道并不多見(jiàn)，其鎮(zhèn)痛持續(xù)的效果和機(jī)制也完全不清楚。因此，本研究通過(guò)觀察cTBS對(duì)CPSP的治療效果，初步探討其對(duì)卒中病人大腦皮層誘發(fā)電位的影響，從而為臨床診療工作提供客觀的理論與實(shí)踐依據(jù)。

方 法

1.一般資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在30～70歲之間；②符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的各類腦血管病診斷要點(diǎn)中腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭顱CT/MRI掃描證實(shí)[3]； ③首次卒中，病程在2周～24月之間。④有明確的CPSP癥狀，符合國(guó)際CPSP診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；⑤所有病人經(jīng)VAS疼痛評(píng)分，≥3分；⑥所有病人均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心肺腎等疾?。虎谝庾R(shí)障礙 ；③嚴(yán)重言語(yǔ)障礙；④其他原因致類似CPSP疼痛；⑤對(duì)奧卡西平禁用或慎用者；⑥因各種原因脫落者。

選取在2012年1月至2015年1月我科住院治療并診斷為CPSP的腦卒中病人共18例。按照數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組各9例。兩組病人的一般資料組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)。

2.研究方法

所有病人在入院后據(jù)病情給予內(nèi)科對(duì)癥處理，并給予偏癱肢體綜合訓(xùn)練、中頻脈沖電治療、松弛治療等常規(guī)康復(fù)干預(yù)，并接受奧卡西平片（150 mg口服 2次/日）。對(duì)照組在常規(guī)物理干預(yù)和藥物治療的基礎(chǔ)上給予假刺激，無(wú)輸出的線圈放置在治療組相同的腦區(qū)，只給予相同頻率聲音的提示。治療組在此基礎(chǔ)上增加cTBS (武漢依瑞德公司生產(chǎn)，型號(hào)CCY-1) 治療，刺激部位為健側(cè)大腦M1區(qū)，靜息運(yùn)動(dòng)閾值 (resting movement threshold, RMT) 為80%，強(qiáng)度為16%，刺激時(shí)間40 ms，間歇160 ms，總刺激個(gè)數(shù)600，每次40 s[4]；以上所有治療均每天1次，每周6次，連續(xù)2周。

3.療效評(píng)定

所有病人均在治療前及治療2周后均接受VAS疼痛量表、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位 (motor evoked potentials,MEP)、短皮層內(nèi)抑制/皮層內(nèi)易化 (short intracortical inhibition/ intracortical facilitation, SICI/ICF)等評(píng)估[5]。其中，VAS疼痛量表按疼痛等級(jí)分為0～10分；運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位采用磁刺激儀，刺激線圈外徑10.5 cm，最大輸出強(qiáng)度2.5 T。刺激點(diǎn)：頭頂Cz點(diǎn)前5 cm，刺激強(qiáng)度度以第一背側(cè)骨間肌出現(xiàn)收縮為準(zhǔn)，采用90%。受測(cè)試者仰臥位，記錄電極置于雙側(cè)第一背側(cè)骨間肌的肌腹表面，陽(yáng)極置遠(yuǎn)端，陰陽(yáng)極距離為2 cm，極間阻抗小于5 kΩ，信號(hào)經(jīng)肌電圖儀放大并記錄，重復(fù)測(cè)多次，并以波幅最大、峰潛伏時(shí)最短，重復(fù)性好的電位為準(zhǔn)。SICI：是先給予一個(gè)閾下刺激（條件刺激），約1～6 ms后再給予一個(gè)閾上刺激（試驗(yàn)刺激）； ICF：間隔8～30 ms后給予閾上刺激；通過(guò)EMG在第一背側(cè)骨間肌記錄條件刺激對(duì)試驗(yàn)刺激所產(chǎn)生的MEP的影響來(lái)評(píng)價(jià)，即條件刺激引起神經(jīng)元活性改變后，使該神經(jīng)元對(duì)下一個(gè)試驗(yàn)刺激的反應(yīng)閾發(fā)生改變，從而在可見(jiàn)相應(yīng)肢體肌肉上所記錄到的MEP波幅改變。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±SD)表示，組內(nèi)治療前、后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；組間治療前、后比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；MEP波幅、SICI/ICF的變化與VAS評(píng)分的相關(guān)性研究采用Pearson相關(guān)分析，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組病人治療前一般資料比較

兩組病人在年齡、病程、卒中部位和治療前VAS疼痛評(píng)分等方面均無(wú)顯著性差異（見(jiàn)表1）。

2.治療前及治療后VAS，MEP，以及SICI/ICF比較

治療2周后發(fā)現(xiàn)，兩組VAS疼痛評(píng)分均有降低(P＜ 0.01)，與對(duì)照組比較，治療組降低更明顯(P＜ 0.05)； 治療組中，上肢MEP波幅和潛伏期均較治療前明顯改善(P＜ 0.05)，對(duì)照組也有改善，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組中SICI，較治療前明顯降低(P＜ 0.05)，對(duì)照組也有變化，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組中ICF值均有變化，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

3.Pearson相關(guān)分析

將VAS疼痛的改善程度與MEP波幅、SICI、ICF分別進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，VAS疼痛的改善程度與SICI呈正相關(guān)（P＜ 0.05，見(jiàn)表3）。

討 論

腦卒中是臨床常見(jiàn)的腦血管意外，目前卒中后的康復(fù)主要集中在卒中后運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、言語(yǔ)、吞咽、單側(cè)忽略等各方面，在對(duì)中樞性卒中后疼痛的認(rèn)識(shí)較少。卒中后疼痛 (Pain after Stroke, PS) 根據(jù)其發(fā)病原因及表現(xiàn)一般可以分為三類[6]：CPSP、卒中后肩痛 (post-stroke shoulder pain, PSSP) 和復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征 (complex regional pain syndrome,CRPS)。 其中，CPSP是因中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致偏癱患肢或者傷側(cè)大腦的一種神經(jīng)性疼痛。近年來(lái)，因其極大的影響了卒中后病人肢體功能的康復(fù)效果和病人的生活質(zhì)量，臨床醫(yī)師也逐漸認(rèn)識(shí)到其在康復(fù)中的作用，其臨床報(bào)道也逐漸增多[7]。但其治療方法并不如意，主要有手術(shù)治療及非手術(shù)治療，手術(shù)治療因有創(chuàng)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用等原因多作為非手術(shù)治療無(wú)效的選擇；非手術(shù)治療中以藥物治療較常見(jiàn)，主要為抗癲癇藥物及三環(huán)類藥物為主，其效果欠佳[8,9]。

TMS作為一種無(wú)創(chuàng)、安全的刺激方式，目前主要用于促進(jìn)卒中病人運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)功能的恢復(fù)，但研究也發(fā)現(xiàn)，TMS對(duì)于脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛、三叉神經(jīng)痛、纖維肌痛、卒中后神經(jīng)痛、幻肢痛等也具有較好的鎮(zhèn)痛作用[10～12]。根據(jù)TMS刺激模式的不同[13]，大致可以分為單脈沖TMS、成對(duì)經(jīng)顱TMS、成對(duì)關(guān)聯(lián)TMS、重復(fù)經(jīng)顱TMS和模式化磁刺激。節(jié)律性磁刺激 (TBS) 是模式化磁刺激的一種，又叫做叢狀刺激，按照刺激間隔時(shí)間的不同可以分為間歇性TBS (iTBS) 和連續(xù)性TBS (cTBS)，后者叢內(nèi)頻率為50 Hz，3個(gè)脈沖為一叢，連續(xù)重復(fù)頻率為5 Hz。cTBS雖然是5 Hz內(nèi)攜帶50 Hz的高頻連續(xù)刺激，但不引起神經(jīng)功能興奮性增加，而能快速引出神經(jīng)功能的抑制作用。本研究中也發(fā)現(xiàn)，與重復(fù)經(jīng)顱磁刺激相似，治療組中9例病人的神經(jīng)痛均有不同的緩解，與對(duì)照組相比，具有更好的鎮(zhèn)痛效果。這表明cTBS結(jié)合常規(guī)藥物治療對(duì)于卒中后中樞性神經(jīng)痛也具有較好的鎮(zhèn)痛作用。

表1 兩組病人一般資料的比較 (n = 9，±SD)Table 1 General information of patients in two groups (n = 9，±SD)

表1 兩組病人一般資料的比較 (n = 9，±SD)Table 1 General information of patients in two groups (n = 9，±SD)

P值P value年齡(年)Age (year) 51±7.80 49±8.40 0.5005病程(月)Course of disease (month) 8.61±4.52 9.85±3.27 3.0066卒中部位Stroke site左/右L/R 5/4 7/2 3.84丘腦/非丘腦Thalamus / Others 7/2 6/3 3.92疼痛部位Pain site頭部Head 6 3上肢Upper limbs 4 2下肢Lower limbs 2 1 VAS評(píng)分VAS score 5.12±2.10 5.19±1.81 0.0757 SEP正常Normal 2 4 -不正常Abnormal 7 5 -治療組Treatment group對(duì)照組Control group

表2 兩組病人治療前后VAS, MEP, 以及SICI/ICF比較 (n = 9，±SD)Table 2 The VAS scores, MEP and SICI/ICF in two groups (n = 9，±SD)

表2 兩組病人治療前后VAS, MEP, 以及SICI/ICF比較 (n = 9，±SD)Table 2 The VAS scores, MEP and SICI/ICF in two groups (n = 9，±SD)

*P ＜ 0.05，與對(duì)照組相比；#P ＜ 0.01，與治療前相比*P ＜ 0.05, compared with control group; #P ＜ 0.01, compared with pre-treatment.

t值t value VAS 治療組Treatment 5.12±2.10 2.73±1.29* 2.9092#對(duì)照組Control 5.19±1.81 3.80±0.77 2.1200#MEP波 幅Amplitude, uV組別Groups治療前Before治療后After治療組Treatment 25.09±3.28 19.89±4.68 2.7297*對(duì)照組Control 24.79±4.08 22.45±4.92 1.0983 SICI (uV) 治療組Treatment 0.58±0.11 0.39±0.18 2.7021*對(duì)照組Control 0.40±0.27 0.37±0.13 0.3003 ICF (uV) 治療組Treatment 1.01±0.13 1.09±0.24 0.8793對(duì)照組Control 1.19±0.26 1.20±0.16 0.0983治療組Treatment 3.19±0.46 3.83±0.52# 2.7655*對(duì)照組Control 3.13±0.39 3.19±0.41 0.3181潛伏期Latencies, ms

表3 相關(guān)性分析Table3 the Correlation Analysis

關(guān)于TMS治療神經(jīng)痛的刺激部位的選擇，也是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)之一[14,15]。磁刺激最初報(bào)道緩解中樞性疼痛的刺激部位是1995年Migita記錄的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)，隨后人們對(duì)不同的刺激部位進(jìn)行了研究。目前常用的主要刺激部位有初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū) (M1)、運(yùn)動(dòng)前區(qū) (preM)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū) (SMA) 和初級(jí)感覺(jué)區(qū)(S1) 等。Hirayama[16]等對(duì)病人的M1、S1、preM和SMA進(jìn)行刺激，結(jié)果M1區(qū)的疼痛減少50%，而其他部位無(wú)效。因此，一般多認(rèn)為M1區(qū)是TMS有效治療疼痛的刺激靶區(qū)。然而，這些研究的刺激部位多為患側(cè)M1區(qū)高頻刺激，單獨(dú)在健側(cè)的M1區(qū)刺激較少。本研究發(fā)現(xiàn)，cTBS作用于健側(cè)M1區(qū)亦能緩解卒中后中樞性神經(jīng)痛。那么，其緩解疼痛的機(jī)制可能是什么呢？

目前，卒中后神經(jīng)痛的機(jī)制主要有半球間去抑制(disinhibition)、中樞失衡(central imbalance)、中樞敏化(central sensitization)和脊髓丘腦束功能改變等，多認(rèn)為其疼痛與皮質(zhì)-丘腦-脊髓通路有關(guān)[17]。TMS能夠緩解疼痛，主要有改變神經(jīng)組織的興奮性、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、改變血流代謝和神經(jīng)可塑性改變有關(guān)[18,19]。本研究中觀察到，在采用cTBS刺激M1區(qū)后病人的疼痛減輕的同時(shí)，我們記錄到的患側(cè)MEP和SICI潛伏期有不同程度的降低，而MEP波幅增加，且與對(duì)照組相比，治療組的改善更明顯(P＜ 0.05),而SICI是反應(yīng)皮層間的抑制程度的指標(biāo)。在相關(guān)性研究中，我們發(fā)現(xiàn)，VAS疼痛緩解程度與SICI的改變正相關(guān)，這也同樣證明這一點(diǎn)。而MEP波幅雖然降低，但并沒(méi)有相關(guān)性，這我們考慮是因?yàn)镸EP記錄的是上肢拇短展肌的波幅變化，對(duì)部分疼痛位于下肢和頭面部的病人雖有改善，但并無(wú)顯著性相關(guān)。因此，我們的研究中更傾向于，cTBS一方面可能通過(guò)降低健側(cè)皮質(zhì)興奮性，減少對(duì)患側(cè)半球過(guò)度支配，重建跨胼胝體抑制的平衡，相對(duì)增加患側(cè)皮質(zhì)興奮性，調(diào)節(jié)丘腦核團(tuán)興奮性，提高痛閾，從而緩解疼痛；另一方面，cTBS作用于運(yùn)動(dòng)皮層后，可能同時(shí)作用于與因疼痛激活的相關(guān)其他結(jié)構(gòu)，如前額葉皮層內(nèi)側(cè)、扣帶回前部等，它們共同對(duì)發(fā)生疼痛的丘腦位點(diǎn)產(chǎn)生下行抑制，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)[20,21]。另外，關(guān)于SEP檢測(cè)，部分病人因SEP不能引出，而不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但并不能排除皮層感覺(jué)區(qū)對(duì)疼痛產(chǎn)生影響。

總而言之，連續(xù)性θ節(jié)律性磁刺激聯(lián)合藥物治療可以有效緩解卒中后中樞性疼痛，且其機(jī)制可能是通過(guò)改善病人皮層興奮性及大腦半球間的抑制作用來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)痛目的，其具體的分子機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

當(dāng)然，研究中我們也發(fā)現(xiàn)了一些不足之處，比如，沒(méi)有進(jìn)行rTMS與cTBS療效的比較觀察、沒(méi)有將SI區(qū)與M1區(qū)進(jìn)行對(duì)照研究，疼痛評(píng)估方法缺少量化標(biāo)準(zhǔn)，主觀性強(qiáng)等，今后我們將選取大樣本，結(jié)合EEG或者功能性磁共振、頭顱導(dǎo)航磁刺激，準(zhǔn)確定位、量化疼痛評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，或者與腦血流圖、相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合，進(jìn)一步觀察卒中神經(jīng)痛的腦電活動(dòng)及皮層興奮性改變等。