王含 郁金泰

近三十年來，中國的疾病死亡原因逐漸發(fā)生演變。慢性非傳染性疾?。。┏蔀槌青l(xiāng)居民最常見的致死疾病。對待慢病的醫(yī)療干預(yù)策略和理念已經(jīng)由傳統(tǒng)的單一治療變成了全程化管理，從治已病變成治未病。神經(jīng)系統(tǒng)最常見的慢病之一是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其中的代表性疾病包括阿爾茨海默病（AD）和帕金森?。≒arkinsons disease， PD）。

PD是僅次于AD的第二大神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也是中老年人中最常見的運動障礙性疾病。由于當(dāng)前世界人口老齡化，導(dǎo)致全球PD患病率呈明顯上升趨勢，為家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。我國是帕金森病的人口大國，據(jù)保守估計已經(jīng)擁有患病人口250萬，且這一數(shù)字還在持續(xù)增長。這一增長變化的數(shù)字既是我們的壓力，也是我們的機(jī)會——如果可以有效地預(yù)防發(fā)病。

近年來國內(nèi)外的研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)都提示我們，AD是可以預(yù)防的。同為神經(jīng)退行性疾病，PD是否也可以預(yù)防呢？在世界帕金森病日到來之際，我們細(xì)數(shù)一下那些目前相對較明確的、與PD發(fā)病相關(guān)的、不可調(diào)控及可調(diào)控的危險因素和保護(hù)因素（圖1），從而提高公眾對PD高危人群的早期識別和早期干預(yù)的意識，進(jìn)而全面提高PD的防控水平。

帕金森病的危險因素

目前的主流觀點認(rèn)為，PD的發(fā)病是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果。其中牽涉的機(jī)制極其復(fù)雜，充滿了偶然性和不確定性，也無疑將帶來科學(xué)家們對于偶然和必然、量變到質(zhì)變的哲學(xué)思考。

（一）個體因素

1.基因

PD以散發(fā)性為主，家族性PD約占10%-15%。在家族性PD中，導(dǎo)致發(fā)病的是致病基因。常染色體顯性遺傳的家族性PD主要由SNCA、LRRK2、VPS35、EIF4G1、DNAJC13和CHCHD2六個基因突變引起，攜帶一個突變就可以發(fā)??；而常染色體隱性遺傳的家族性PD主要由Parkin、PINK1和DJ-1三個基因突變引起，需要攜帶純合的兩個突變才會發(fā)病?；蚴欠駥ιl(fā)性PD也有影響呢？答案是肯定的，但是基因攜帶者并不一定會發(fā)病，只是發(fā)病的風(fēng)險高于正常人，這些被稱之為風(fēng)險基因?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)GBA、LRRK2、SNCA等多PD發(fā)病風(fēng)險關(guān)聯(lián)基因。

2.人口學(xué)因素

和其它神經(jīng)變性病一樣，年齡也是PD最重要的危險因素。據(jù)流行病學(xué)資料統(tǒng)計，65歲以上人群中PD患病率約為1%-2%，而85歲以后其患病率可達(dá)4%-5%。除此之外，PD的患病還存在明確的性別差異和種族差異：在男性中患病率要高于女性；在白種人中發(fā)病率最高，亞洲人次之，而在黑種人中其發(fā)病率最低。

3.行為及生活方式

（1）飲酒：PD的發(fā)生風(fēng)險與飲酒的種類和劑量有關(guān)，多數(shù)研究認(rèn)為飲用低到中等劑量的啤酒和紅酒可降低PD發(fā)生風(fēng)險，高劑量的烈酒會使PD風(fēng)險升高。

（2）乳制品攝入：攝入大量牛奶和乳制品會增加PD發(fā)生風(fēng)險，尤其在男性中這一影響更為明顯。而且進(jìn)一步的薈萃分析顯示乳制品中牛奶、奶酪會增加PD風(fēng)險，并且有一定劑量關(guān)系，而酸奶和黃油與PD的風(fēng)險無相關(guān)性。

（3）吸毒：早在1976年就發(fā)現(xiàn)，在非法合成毒品MPPP（一種類似于嗎啡和哌替啶的毒品）時可以意外生成一種雜質(zhì)MPTP，后者被證實為能夠破壞黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)毒素，至今仍在廣泛用于帕金森動物模型的研究中。此外，有報道苯丙胺和甲基苯丙胺（冰毒）均可增加PD的發(fā)病風(fēng)險。

（二）環(huán)境因素

1. 職業(yè)暴露

大量的研究證據(jù)顯示除草劑、百草枯、殺蟲劑等農(nóng)藥暴露可顯著增加PD的患病風(fēng)險，MPTP也是除草劑的主要成分之一。工業(yè)職業(yè)暴露主要集中在重金屬上，多數(shù)研究認(rèn)為金屬鐵會增加PD風(fēng)險，而金屬錳、銅和鋅與PD的相關(guān)性較小。此外，工業(yè)環(huán)境中有機(jī)溶劑對于PD發(fā)生風(fēng)險的增加也存在一定爭議。

2. 共病

（1）感染：1918年歐洲流感流行后，出現(xiàn)了相當(dāng)多的腦炎后帕金森綜合征。是最早的病毒感染和帕金森發(fā)病之間的證據(jù)。

（2）創(chuàng)傷性腦外傷：絕大多數(shù)研究認(rèn)為創(chuàng)傷性腦外傷可增加PD發(fā)生風(fēng)險。最經(jīng)典的例證是拳王阿里，有人認(rèn)為他的帕金森癥狀是由長時間的頭部震蕩引起的。但是，究竟什么程度的腦外傷才會導(dǎo)致帕金森的發(fā)病，目前尚無定論。

（3）腫瘤：研究證實黑色素瘤會增加PD發(fā)生風(fēng)險，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)淺顏色頭發(fā)的人群中有更高的PD發(fā)生風(fēng)險（從黑色、棕色到金色頭發(fā)人群依次遞增）。另外有研究證實吸煙相關(guān)的腫瘤會降低PD風(fēng)險。

（4）代謝性疾病：多數(shù)研究認(rèn)為糖尿病可增加PD發(fā)生風(fēng)險，其具體機(jī)制不清。而應(yīng)用二甲雙胍、依克那肽、二肽基肽酶抑制劑等降糖藥物可以降低PD的發(fā)生風(fēng)險。盡管有研究報道高血壓、高膽固醇血癥可降低PD風(fēng)險，但這一結(jié)果仍存在爭議。

（5）其它疾?。河醒芯孔C實感染性疾病例如麻疹、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、幽門螺桿菌感染等可能增加PD的風(fēng)險；也有報道自身免疫性疾病增加PD風(fēng)險。

3.藥物

有相當(dāng)多的藥物可能導(dǎo)致帕金森的癥狀。其中高風(fēng)險的藥物包括：（1）抗精神病藥，如氟哌啶醇、利培酮、奧氮平等；（2）降壓藥，如利血平；（3）非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，如氟桂利嗪/桂利嗪。

帕金森病的保護(hù)性因素

（一）生活方式

1.體育鍛煉。體育鍛煉對于降低PD的發(fā)生風(fēng)險是比較肯定的因素。目前已有證據(jù)表明對PD有癥狀改善作用的鍛煉方式包括：太極拳、探戈、騎自行車等。

2.吸煙。有研究證實吸煙與PD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，并且有研究認(rèn)為咀嚼煙草、使用鼻煙同樣也可降低PD發(fā)生風(fēng)險。煙草降低PD風(fēng)險可能是因為煙草含有尼古?。熕幔┧?，也可能與吸煙抑制人腦中單胺氧化酶B（MAO-B）活性有關(guān)，或者與吸煙改變了腸道中的微生物成分從而降低腸道炎癥有關(guān)。

3.咖啡?？Х纫蚝筒栌醒芯孔C實飲用咖啡、咖啡因和茶可降低PD的發(fā)病風(fēng)險，而且這種保護(hù)作用在男性中更明顯。

4.尿酸。大量的臨床和流行病學(xué)研究表明，PD患者的尿酸水平較低。英國有研究報道痛風(fēng)患者PD的發(fā)生風(fēng)險降低也間接證實了以上觀點。

5.健康飲食。研究證實健康的飲食模式如攝入大量蔬菜、水果和魚等也可能降低PD風(fēng)險。

（二）相關(guān)藥物

1.非甾體抗炎藥。不同種類的非甾體抗炎藥與PD的發(fā)生風(fēng)險不同。起初的研究認(rèn)為非甾體抗炎藥中，非阿司匹林類可降低PD發(fā)生風(fēng)險。而后來多數(shù)研究認(rèn)為布洛芬可降低PD風(fēng)險，但阿司匹林和對乙酰氨基酚無此作用。并且有研究證實非甾體抗炎藥只能降低男性中的PD發(fā)生風(fēng)險，對女性無作用，具體機(jī)制尚不清楚。

2.鈣通道阻滯劑。有研究表明，二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑（如硝苯地平、尼莫地平、尼群地平）可以降低PD風(fēng)險。

3.他汀類藥物。有關(guān)他汀類藥物與PD的流行病學(xué)研究，多數(shù)研究證實兩者呈負(fù)相關(guān)，而部分研究認(rèn)為只有親脂性的他汀類藥物可以降低PD發(fā)生風(fēng)險。

4.β2腎上腺素受體激動劑。2017年Science報道的一篇研究發(fā)現(xiàn)，β2腎上腺素受體激動劑可以減少PD主要病理α-synuclein的產(chǎn)生。進(jìn)一步基于大數(shù)據(jù)的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，服用β2腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇可以顯著地降低帕金森病的發(fā)病風(fēng)險，并且呈劑量相關(guān)。

帕金森病的預(yù)防

由于當(dāng)前世界人口老齡化導(dǎo)致PD患病率的增加及PD本身病程的不可逆性，針對PD形成有效的預(yù)防顯得極為重要。截止目前，還沒有完全成熟的針對PD的預(yù)防措施，但通過對PD相關(guān)風(fēng)險因素的研究，可以根據(jù)其發(fā)病的危險因素和保護(hù)性因素提出相應(yīng)的有效預(yù)防措施，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防PD的發(fā)生及延緩其病程進(jìn)展的目的。通過上述的PD可調(diào)控危險因素和保護(hù)因素研究，我們推測可以通過以下相關(guān)措施來降低PD的發(fā)生風(fēng)險：盡量地避免農(nóng)藥暴露、遠(yuǎn)離毒品、不酗酒、控制奶制品的攝入、盡量保護(hù)大腦少受創(chuàng)傷、積極的控制血糖等危險因素、多參加體育鍛煉、適度地飲用咖啡或茶、健康飲食等?，F(xiàn)在精準(zhǔn)醫(yī)療的提倡，針對可能發(fā)生PD的高風(fēng)險個體，如致病基因突變攜帶或多個風(fēng)險易感變異攜帶個體、快速動眼（REM）睡眠行為障礙（RBD）個體和通過非運動癥狀或影像學(xué)診斷的PD前驅(qū)期個體，也可以采用特定的干預(yù)措施，通過控制潛在的危險因素和強(qiáng)化相關(guān)的保護(hù)因素，從而降低PD的發(fā)生風(fēng)險，或推遲PD的發(fā)病時間。此外，當(dāng)前正在進(jìn)行的許多預(yù)防性治療的試驗研究，如針對PD患者應(yīng)用咖啡因、尼古丁和肌苷等進(jìn)行治療，如果這些試驗?zāi)軌颢@得成功，那么這些因素不僅可以用于PD的治療，還可以用于PD的一級或二級預(yù)防。

近年來雖然已有大量針對PD相關(guān)風(fēng)險因素的研究，但仍有許多研究結(jié)果存在爭議，需要更加廣泛和深入的隨機(jī)臨床對照試驗來進(jìn)一步證實。在明確的預(yù)防方案出現(xiàn)之前，關(guān)注影響PD發(fā)生的可調(diào)控危險因素和保護(hù)因素，無論對于已經(jīng)被診斷的患者，還是攜帶易感基因的高風(fēng)險人群，都是有積極意義的。