王含

帕金森病溯源

200年前，英國的一名內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯·帕金森在自己住所樓上觀察到了幾個(gè)鄰居的奇特表現(xiàn)，他們肢體抖動(dòng)、走路姿勢前傾、動(dòng)作緩慢。他們的表現(xiàn)，以及后來去他的診所就診的兩例相似的患者，讓他意識到這是一種新的疾病，并促使他完成了一部系列病例報(bào)道。他根據(jù)觀察到的主要特點(diǎn)將此病命名為震顫麻痹，這部令后世矚目的文獻(xiàn)也以此得名。

大約40年后，另一位法國的著名神經(jīng)科醫(yī)生Jean-Martin Charcot歸納了“震顫麻痹”的四主征，即運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌張力增高和平衡障礙。為紀(jì)念James Parkinson醫(yī)生的這一重要發(fā)現(xiàn)，他將“震顫麻痹”改名為“帕金森病”并沿用至今。

這個(gè)病的癥狀讓人過目不忘，然而直到100年后，人們才知道它的病變部位在黑質(zhì)（圖2）——位于腦干的富含黑色素細(xì)胞的核團(tuán)。這種黑色素細(xì)胞能夠產(chǎn)生黑色素，因此在病理切片上顯示出兩道眉毛樣形態(tài)，而帕金森病患者由于黑色素細(xì)胞減少顏色變淡（圖3）。與此同時(shí)，殘存的黑質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn)了一些特殊的結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)被稱為路易小體（圖4），是帕金森病病理學(xué)的主要特征。后來發(fā)現(xiàn)，這些小體中的主要成分是一種異常聚集的蛋白質(zhì)——突觸核蛋白，是目前公認(rèn)的帕金森病的病理學(xué)標(biāo)志。

病理的認(rèn)識進(jìn)步并未立即帶來治療上的突破。又過了50年，科學(xué)家們才陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了黑質(zhì)細(xì)胞能夠產(chǎn)生一種叫做多巴胺的物質(zhì)，帕金森病患者由于黑質(zhì)發(fā)生病變，無法正常分泌多巴胺，因此導(dǎo)致了帕金森病的上述癥狀。而補(bǔ)充制備多巴胺的原料（左旋多巴）則可以改善癥狀。至此，醫(yī)生們終于找到了治療本病的金鑰匙，左旋多巴也從此成為本病最重要的治療藥物，直至今日。

帕金森病的識別

本病并不罕見，可見于從青少年到老年的各個(gè)年齡段，男性略多于女性。在65歲以上的人群中，本病的患病率為1.7%，隨著年齡的增長，這一比例逐漸增高。目前全球估計(jì)有帕金森病患者500萬，中國占了將近一半，而且據(jù)測未來隨著人口老齡化的加劇，中國有望成為帕金森病人口的世界第一大國。如此眾多的患病人口，為家庭和社會(huì)帶來的負(fù)擔(dān)是難以想象的。帕金森病診療的進(jìn)步不僅僅是醫(yī)學(xué)問題，更是社會(huì)公共衛(wèi)生問題。解決的第一要?jiǎng)?wù)是提高對帕金森病的識別能力。

當(dāng)年James Parkinson醫(yī)生觀察到的主要運(yùn)動(dòng)癥狀仍然被廣泛認(rèn)可（圖5），是診斷帕金森病的門檻。其中動(dòng)作緩慢是最關(guān)鍵的表現(xiàn)，患者可以感覺到刷牙、打雞蛋、搟餃子皮等精細(xì)動(dòng)作不靈活，走路時(shí)手臂不會(huì)自如擺動(dòng)，寫字變小，表情變得平淡等。很多患者會(huì)出現(xiàn)手的顫抖，術(shù)語稱為震顫，是帕金森病的常見表現(xiàn)，但這并非所有帕金森病患者必備的特點(diǎn)。有些患者就僅有肢體的僵硬感，沒有震顫，被稱為非震顫型帕金森。隨著病程的進(jìn)展，患者逐漸會(huì)出現(xiàn)走路不穩(wěn)，容易摔倒，最終不能獨(dú)立行走，需要依靠輪椅或臥床。在沒有發(fā)現(xiàn)左旋多巴之前，患者的癥狀發(fā)展迅速，極為痛苦。

此外，帕金森病還具有很多非運(yùn)動(dòng)癥狀（圖5），包括嗅覺失靈、情緒低落、睡眠問題、智能減退、小便頻急、頑固性便秘等。如果說帕金森病是一副拼圖，每個(gè)癥狀都是拼圖的一小塊，那么這幅拼圖已經(jīng)由幾塊變成了幾十塊。隨著我們認(rèn)識的不斷深入，帕金森病的概念逐漸從一個(gè)單純的神經(jīng)科疾病，擴(kuò)展為全身多個(gè)部位受到牽連的系統(tǒng)性疾病。

在前面提到的非運(yùn)動(dòng)癥狀中，有些是在帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之后發(fā)生的，例如智能減退。有些則早在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就表現(xiàn)出來，例如便秘、情緒低落、嗅覺失靈。有一種睡眠障礙表現(xiàn)為在睡夢中大喊大叫、拳打腳踢，仿佛做噩夢一般，可能打傷自己或同床的人，甚至于從床上掉下來。我們稱之為快動(dòng)眼期睡眠行為障礙，簡稱RBD，經(jīng)常早于帕金森病數(shù)年甚至十余年發(fā)生。是當(dāng)前非常重視的一種早期臨床現(xiàn)象，認(rèn)為是帕金森病的預(yù)警征象。

帕金森病的治療

帕金森病是一個(gè)慢性病，多數(shù)患者的病程都在十年以上，需要終生治療。由于癥狀緩慢加重，目前沒有徹底治愈的辦法，因此治療的目標(biāo)以改善患者生活質(zhì)量為主，盡可能保持患者長時(shí)間的功能獨(dú)立。為此，治療的辦法也需要從多角度考慮，包括藥物、手術(shù)、功能康復(fù)、心理、營養(yǎng)等，經(jīng)常需要多學(xué)科的共同參與。

藥物治療目前是帕金森病患者的主要治療手段，治療的原理基于多巴胺學(xué)說。前面曾經(jīng)提到，帕金森病的患者由于具有產(chǎn)生多巴胺能力的神經(jīng)細(xì)胞（也叫神經(jīng)元）減少，導(dǎo)致腦內(nèi)多巴胺的數(shù)量不足。神經(jīng)元之間的溝通是通過細(xì)胞之間的聯(lián)系結(jié)構(gòu)（突觸）完成的，突觸之間的信息傳遞靠的是遞質(zhì)做敲門磚。如果沒有敲門磚，門就打不開，信號就傳遞不過來，也就不能執(zhí)行前一個(gè)神經(jīng)元發(fā)出的指令。

多巴胺就是這樣的一種敲門磚。因此，治療的方法包括：（1）補(bǔ)充制備多巴胺的原料（如左旋多巴類藥物）；（2）調(diào)節(jié)多巴胺發(fā)揮作用需要的受體（多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物）；（3）減少多巴胺分解以提高腦內(nèi)濃度（一些酶抑制劑）；（4）抗衡多巴胺減少導(dǎo)致腦內(nèi)相對過多的神經(jīng)遞質(zhì)（如對抗乙酰膽堿藥物）等等（圖6）。通常，這些方法能夠使癥狀在相當(dāng)長的時(shí)間里得到控制。

但是，由于本病持續(xù)進(jìn)展的特點(diǎn)，患者服藥的次數(shù)、劑量、種類都逐漸增加，到一定階段，就不再能達(dá)到理想的控制效果，且會(huì)出現(xiàn)藥物相關(guān)的并發(fā)癥。此時(shí)，有一部分患者可以考慮接受手術(shù)治療。目前比較常用的方法是在大腦的相關(guān)病變部位放置一根微小的電極，俗稱“腦起搏器（DBS）”。

與前面所講的多巴胺理論不同，腦起搏器治療是基于大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論。如前所述，每個(gè)神經(jīng)元都有突觸與附近的神經(jīng)元相聯(lián)絡(luò)，如同家門前的小路，有些小事在局部就可以解決了（圖8）。而我們的大腦有幾百億個(gè)神經(jīng)元，要完成比較大的動(dòng)作或任務(wù)則需要通過高速公路來實(shí)現(xiàn)，高速公路是結(jié)構(gòu)不相鄰、但功能相關(guān)的神經(jīng)元之間的聯(lián)絡(luò)方式，通過它可以高效、準(zhǔn)確地完成指令，這就是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。通過立體定向設(shè)備，腦起搏器可以被精準(zhǔn)地放置在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵部位，類似于交通樞紐（圖9），通過體外的控制裝置對交通樞紐發(fā)放一定頻率的刺激，從而讓整個(gè)通路上的神經(jīng)元興奮以產(chǎn)生癥狀控制的作用。需要說明的是，這種起搏器的放置仍然是一種對癥治療的辦法，不能夠根治本病。但通過藥物和手術(shù)的共同作用，的確能夠延長帕金森病患者有質(zhì)量的壽命。

帕金森病的預(yù)防

帕金森病能否預(yù)防是很多人都關(guān)心的問題。遺憾的是，雖然我們已經(jīng)找到了本病的核心病理表現(xiàn)——一種在神經(jīng)元里異常堆積的蛋白質(zhì)（突觸核蛋白），但是還沒有成功地實(shí)現(xiàn)預(yù)防這種病理特征形成的方法。許多在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可能有效的藥物和方法，在人類藥物試驗(yàn)中紛紛敗下陣來。主要原因是導(dǎo)致帕金森病發(fā)病是多因素的，目前認(rèn)為是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果。攜帶某些基因會(huì)導(dǎo)致帕金森病發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)，有些環(huán)境因素（例如重金屬、殺蟲劑等職業(yè)暴露）會(huì)讓本病更容易發(fā)生，還有些患者的發(fā)病與年齡的老化不無關(guān)系。因此，不同的發(fā)病原因?qū)е铝税l(fā)病途徑的差異，以及臨床表現(xiàn)上的不盡相同，這種差異性我們稱之為異質(zhì)性。異質(zhì)性越高，從發(fā)病源頭上解決的難度就越大。

但是，上述已知的環(huán)境致病因素也提醒我們在職業(yè)和環(huán)境接觸中，要盡可能避免或減少有害因素的暴露。此外，我們也發(fā)現(xiàn)了一些具有保護(hù)性的因素，例如體育鍛煉、咖啡因等。太極、瑜伽、探戈等活動(dòng)也被證實(shí)可以延緩帕金森病患者的病情進(jìn)展。因此，健康的生活方式和體育鍛煉看來仍然是普適的健康法則，對于帕金森病也不例外。

從另一個(gè)角度，我們也需要關(guān)注帕金森病的早期表現(xiàn)，以寄希望于早期進(jìn)行預(yù)防的干預(yù)。這些早期表現(xiàn)會(huì)早于帕金森病的經(jīng)典運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，例如前文提到的RBD、便秘、嗅覺減退、抑郁，當(dāng)這些表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)，要想到是否有發(fā)生帕金森病的可能。目前有用于研究的前驅(qū)期帕金森的標(biāo)準(zhǔn)，通過相關(guān)因素和表現(xiàn)的計(jì)算，得出發(fā)病的機(jī)會(huì)值。但是，這仍持續(xù)需要大規(guī)模的研究加以驗(yàn)證。

未來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的推進(jìn)，我們將更加注重對于帕金森病基因方面的研究，希望以具有共同遺傳特征的患者做為研究對象，最大程度地降低異質(zhì)性帶來的難度，從神經(jīng)保護(hù)的角度尋找具有能夠修飾病程的治療辦法。

帕金森病是一種慢性、進(jìn)行性、出現(xiàn)全身多個(gè)部位表現(xiàn)的神經(jīng)變性病，發(fā)病時(shí)間段從老年到青少年，并不罕見。本病尚不能治愈，目前已有的藥物和手術(shù)等對癥治療的辦法，能夠在一定時(shí)間內(nèi)有效改善癥狀。因此，提高和普及對本病的認(rèn)識能夠使患者早受益。神經(jīng)保護(hù)和疾病修飾治療的研究是本病的發(fā)展方向，對本病發(fā)病機(jī)制多元化的研究有助于早日實(shí)現(xiàn)本病的對因治療。