姜 坤， 陳 彤

（1.淮南聯(lián)合大學(xué) 化工系，安徽 淮南 232038；2.淮南市科學(xué)技術(shù)情報研究所，安徽 淮南 232001）

皮膚是人體最大的器官,是阻止微生物入侵和維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的天然屏障[1].因包覆在人體表面容易受到創(chuàng)傷、燒燙傷、糖尿病變等損傷，若被微生物感染則導(dǎo)致皮膚潰爛、壞死[2].

1 敷料發(fā)展

自遠古時代起，人們就知道將浸漬于油中的亞麻繩作為敷料覆蓋傷口，用來協(xié)控出血、防止感染和吸收分泌物，促進傷口快速愈合，使機體免受到更大的損傷[3].棉花、紗布、繃帶等是傳統(tǒng)臨床上使用的主要敷料[4].這類敷料被滲出液浸透后易感染，容易與傷口粘連，換藥量大.1962年，英國科學(xué)家Winter提出“濕性創(chuàng)面愈合”理論，從此開啟了現(xiàn)代敷料研究，相繼開發(fā)出薄膜類、液體類、泡沫類、噴霧類、水膠體類、水凝膠類和海藻酸鹽類等敷料[5].在傷口愈合的過程中，這些敷料創(chuàng)造的微環(huán)境實現(xiàn)了對組織液的吸收和維持了傷口的濕潤，卻忽略了新生細胞生長需要吸入氧氣和壞死組織自溶需要排出二氧化碳，即敷料的通透性[6].往往導(dǎo)致傷口散發(fā)出惡臭，增加了傷口感染的風(fēng)險[7].

2 緩釋臨床意義

傳統(tǒng)的給藥方式，因藥物進入傷口后只能短時間的維持在有效濃度區(qū)間，所以需要頻繁給藥，導(dǎo)致傷口藥物濃度高低波動較大（如圖1），當超過患者藥物耐受的最高劑量（峰），可產(chǎn)生副作用甚至中毒；當?shù)陀谟行┝浚ü龋?，則無法達到療效.小劑量頻繁的給藥雖然可以調(diào)節(jié)傷口藥物的濃度，避免了“峰谷”現(xiàn)象，但患者難以接受過于頻繁的給藥次數(shù)，且因換藥容易造成二次損傷，實施起來困難較大.因此，實現(xiàn)藥物以合適的濃度長效持續(xù)穩(wěn)定地釋放出來，成為新型藥物傳輸系統(tǒng)研制的根本所在[8].

圖1 普通制劑和控釋制劑給藥時血藥濃度示意圖[9]

3 載藥電紡技術(shù)

理想敷料應(yīng)具有以下特點：①保濕性，為傷口創(chuàng)造一定濕度，利于上皮組織形成；②吸水性，能夠吸收傷口多余的滲出物；③通透性，便于傷口與外界進行氣體交換，④載藥性，可載藥釋藥，達到抗菌、消炎的作用[10].納米纖維具有直徑小、比表面積大等特性，有利于藥物的負載，能模擬天然ECM的結(jié)構(gòu)和功能，是理想敷料[11].

1934年，美國人Formhals發(fā)明了靜電紡絲的方法，其專利公布了由高壓電源、計量泵、噴頭和接收器4個部分（如圖2）組成的靜電紡絲裝置[12].該裝置通過靜電斥力可簡單有效、連續(xù)的制備直徑為50～500nm纖維[13].但當時這項技術(shù)未被重視，直到1991年美國Reneker科研團隊[14]才對靜電紡絲的機理和制備技術(shù)進行了研究.2001年，美國人Ignatious和Baldoni將靜電紡絲技術(shù)引入到載藥領(lǐng)域[15]，發(fā)現(xiàn)載藥膜具有制備方便、對藥物活性影響小、可控釋緩釋等諸多優(yōu)點.

圖2 靜電紡絲制備納米纖維裝置示意圖[16]

3.1 單噴頭紡絲

單噴頭的紡絲液將活性藥物與聚合物溶液混合后直接進行紡絲，可得到具有藥物釋放功能的纖維[17]，該裝置簡單、制備載藥纖維膜有效，但是藥物釋放的初級階段會有突釋現(xiàn)象，科研人員通過以下方法進行控制藥物釋放的速率.

3.1.1 交聯(lián)法

謝紅[18]等將鹽酸莫西沙星、聚乙烯醇和海藻酸鈉混溶于水中進行共混紡絲，成膜后用戊二醛交聯(lián)改性，對釋藥性能進行考評，發(fā)現(xiàn)交聯(lián)時間越長，藥物緩釋性能越好，在體外釋藥4h時，未交聯(lián)和交聯(lián)1h、3h和20h的累積釋放率分別約為67%、58%、41%和12%.是因為通過交聯(lián)減小了纖維絲之間的孔隙，延緩了藥物溶出的速度.

此法雖能提高了緩釋的效率，但效果有限且交聯(lián)劑的殘留有潛在的危害.

3.1.2 夾心法

Jingwen Qin[19]等通過靜電紡絲發(fā)制備載藥量為20%的多層結(jié)構(gòu)的藥納米纖維膜：聚乳酸／醋酸纖維素-單寧藥／聚乳酸（如圖3）.對釋藥性能進行考評，與非夾心膜相比釋藥初期即達到48.5%，而夾心膜約為5%，10h分別約為68%、18%，35h分別約為82%、30%，70小時夾心膜累積釋藥量還未到40%.這是因為聚乳酸層起到緩釋作用，一是聚乳酸層增加了藥物的擴散距離；二是更厚的聚乳酸層更緊密，孔隙更小，這些都是藥物緩釋的原因[20].Jaworek A使用雙通道裝載不同的紡絲液，同時實施靜電噴霧和靜電紡絲，復(fù)合了纖維膜的結(jié)構(gòu)[21]，改進了夾心法，提高了制備效率.

此法大幅度提高了緩釋的效率，但制備的效率較低.

圖3 夾心法制備載藥復(fù)合纖維膜[26]

3.1.3 乳液法

Cai等[22]通過油酸包裹萬古霉素分散在聚乳酸溶液中形成乳液（W/O），通過靜電紡絲制備皮芯結(jié)構(gòu)的納米纖維，對釋藥性能進行考評（如圖4），發(fā)現(xiàn)藥物可持續(xù)釋放600h，累積釋放量還未到60%，同時力學(xué)性能也得到了明顯的加強，和純聚乳酸電紡纖維膜對比，該膜增加了57%的拉伸強度和提高了36%的斷裂伸長率.是因為藥物在釋放的過程中要突破殼層纖維，增加了藥物的擴散距離，延緩了藥物溶出的速度.

此法大幅度提高了緩釋的效率，但油包水體系應(yīng)用有限，且活性劑的殘留有潛在的危害.

圖4 乳液法制備芯殼載藥復(fù)合纖維及測評[22]

3.2 同軸法載藥纖維膜

同軸法的原理和普通電紡相同，只是在裝置上將傳統(tǒng)的噴絲頭改成同軸兩層通道的噴頭[23]，芯層溶液和殼層溶液分裝在兩個注射器中與同軸噴頭連接，分別由兩臺計量泵精確控制（如圖5）.兩種不同的紡絲液分別從兩層通道流出，在噴嘴處匯合紡成核殼結(jié)構(gòu)的纖維（如圖6）[24].

圖5 同軸靜電紡絲示意圖[23]

Cui Jing[25]以聚乙烯醇－苯乙烯吡啶鹽/玉米醇溶蛋白為殼層，鹽酸四環(huán)素的無水乙醇溶液為芯層進行同軸紡絲，成膜后進行光交聯(lián).對兩種膜進行藥物緩釋性能考察，發(fā)現(xiàn)同軸載藥膜1h的藥物釋放量僅為21.2%，12h后藥物累積釋放量為58.1%，而共混載藥膜（對照組，同條件）1h內(nèi)，藥物釋放量達到62.3%.通過對比，同軸靜電紡載藥納米纖維更能起到藥物緩釋的效果.對兩種膜進行力學(xué)性能考察，發(fā)現(xiàn)同軸載藥膜的斷裂強度約為8.52MPa，優(yōu)于共混載藥膜且斷裂伸長率也大于共混載藥膜.這是因為藥物在釋放的過程中要突破殼層纖維，增加了藥物的擴散距離，延緩了藥物溶出的速度.此外同軸紡絲也可進行芯-殼雙載藥.

此法大幅度提高了緩釋的效率，應(yīng)用范圍較廣，但設(shè)備較復(fù)雜，工藝參數(shù)不易控制.

4 總結(jié)與展望

相對傳統(tǒng)敷料而言，靜電紡絲制備的載藥緩釋敷料在臨床治療中有著很大的優(yōu)勢.雖然目前還不成熟，無法進行工業(yè)化生產(chǎn)，相信隨著靜電紡絲理論和技術(shù)的發(fā)展，載藥緩釋敷料必將走向市場，為皮膚損傷患者帶來福音.