周麗紅

作者單位：杭州市紅十字會醫(yī)院結核科（杭州 310006）

藥物超敏反應綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）為全身性具有發(fā)熱、皮疹、淋巴結腫大、多器官受累、嗜酸性粒細胞增多及異型淋巴細胞增多等血液學異常為特征的嚴重的全身藥物不良反應[1]。在結核患者藥物治療的過程中，需多種藥物聯(lián)合使用方可達到治療效果，聯(lián)合用藥使得藥物不良反應發(fā)生率增高，且明確致敏藥物困難，不利于患者治療的進行。現(xiàn)有的結核藥物說明書中均沒有引起DIHS記載，本文對我院2例抗結核藥物所致DIHS的病例（主要以發(fā)熱、皮疹、肝功能損害、嗜酸性粒細胞增高等為主）進行回顧性臨床分析，以期對預防抗結核藥物治療中DIHS的發(fā)生及后續(xù)治療的開展提供參考。

1 臨床資料

病例1：患者，男性，51歲，既往體健，因“抗結核治療2個月，全身皮疹1周”2017年8月30日入院。2月前診斷為“菌陽肺結核”，給予異煙肼（INH）0.3g，每天1次、利福平（RFP）0.6g，每天 1次、吡嗪酰胺（PZA）0.5g，每天 3次、乙胺丁醇（EMB）0.75g，每天 1次的四聯(lián)標準抗結核藥物口服治療，服藥4天后出現(xiàn)全身散在少量皮疹伴瘙癢，予氯雷他定片10mg每天1次口服，繼續(xù)堅持服用抗結核藥物。直至入院1周前突發(fā)皮疹增多，外院臨時給予“地塞米松針5mg，靜脈滴注”1次后轉來我院。查體：體溫：38.8℃，心率116次/分，血壓96/69mmHg，全身可見紅色皮疹，高出皮膚，融合成片，部分皮疹有脫屑，眼瞼浮腫，甲狀腺未及腫大，心肺腹陰性，雙下肢不腫（見插頁圖1）。入院后查血常規(guī)：白細胞18.6×109/L，嗜酸性粒細胞%13.2%，嗜酸性粒細胞2.5×109/L。肝功能：白蛋白 29.2g/L，總膽紅素 13.90μmol/L，直接膽紅素7.8μmol/L，谷丙轉氨酶134U/L，谷草轉氨酶68U/L。內生肌酐清除率：73.94mL/min。甲狀腺功能游離 T3 3.02pmol/L，總 T3 0.88nomL/L，游離 T4 11.40pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）1.663mIU/L。痰找抗酸桿菌3次，均陰性。入院診斷考慮：藥物超敏反應綜合征，繼發(fā)性肺結核左上涂（+轉-）初治。入院后予停用所有抗結核藥物，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉針40mg，每12小時一次靜脈推注，葡萄糖酸鈣針1.0g，每天1次靜脈推注、鹽酸西替利嗪片10mg睡前口服，外用爐甘石洗劑，以及護肝、護胃等對癥治療，因經(jīng)濟原因未使用丙種球蛋白針。用藥3天后皮疹有消退趨勢，脫屑增多，浮腫基本消失，雙上肢出現(xiàn)大皰表皮松解，甲潑尼龍琥珀酸鈉針減量至40mg，每天1次靜脈推注，1周后復查血常規(guī)：白細胞7.2×109/L，嗜酸性粒細胞%14.3%，嗜酸性粒細胞1.0×109/L。肝功能：總膽紅素9.8μmol/L，直接膽紅素5.7μmol/L，谷丙轉氨酶 58U/L，谷草轉氨酶 32U/L。繼續(xù)用藥3天后停用甲潑尼龍琥珀酸鈉針，改為強的松片30mg，每天1次口服，1周后全身皮疹見大面積片狀脫落痂屑，水皰消失，復查血常規(guī)：白細胞8.0×109/L，嗜酸性粒細胞0.0×109/L。肝功能：總膽紅素11.10μmol/L，直接膽紅素7.0μmol/L，谷丙轉氨酶129U/L，谷草轉氨酶54U/L。患者要求出院，予帶強的松片口服出院。3個月后電話隨訪，患者自訴按要求使用激素至停藥，目前一般狀況佳，多次復查痰結核菌圖片陰性，肺部CT病灶穩(wěn)定。

病例2：患者，女性，67歲，既往體健，因“抗結核治療1個月余，發(fā)熱10余天，皮疹4天”2017年9月4日入院。1個月前在外院診斷為“菌陰肺結核”，給予四聯(lián)標準藥物抗結核治療（方案同病例一），服藥10余天后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高41℃，抗感染治療效果不佳，4天前出現(xiàn)全身皮疹，伴瘙癢明顯，皮疹進展迅速，快速融合成片故來我院。查體：體溫：38.8℃，心率90次/分，全身可見成片紅色皮疹，無脫屑，眼瞼輕度浮腫，心肺腹陰性，雙下肢不腫（見插頁圖2）。入院后查血常規(guī)：白細胞7.7×109/L，嗜酸性粒細胞%5.7%，嗜酸性粒細胞0.4×109/L。肝功能：白蛋白26.4g/L，總膽紅素 10.0μmol/L，直接膽紅素 7.3μmol/L，谷丙轉氨酶441U/L，谷草轉氨酶438U/L。甲狀腺功能游離T3 4.28pmol/L，游離T4 18.53pmol/L，TSH 1.927mIU/L。痰找抗酸桿菌3次，均陰性。入院診斷考慮：藥物超敏反應綜合征，繼發(fā)性肺結核右下涂（-）初治。入院后予停用所有抗結核藥物，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉針40mg，每12小時一次靜脈推注，葡萄糖酸鈣針1.0g，每天1次靜脈推注，鹽酸西替利嗪片10mg睡前口服，外用爐甘石洗劑，以及護肝、護胃等對癥治療，用藥8天后患者皮疹顏色變暗，無新發(fā)皮疹出現(xiàn)，甲潑尼龍琥珀酸鈉針減量至40mg，每天一次靜脈推注，同時復查血常規(guī)：白細胞13.5×109/L，嗜酸性粒細胞%10.5%，嗜酸性粒細胞1.4×109/L。肝功能：谷丙轉氨酶52U/L，谷草轉氨酶132U/L，患者仍處于高敏狀態(tài)，皮疹消退緩慢，并出現(xiàn)口腔黏膜白斑，予行腹部皮膚活檢病理提示：符合藥物性皮炎改變，一直予甲潑尼龍琥珀酸鈉針40mg，每天1次靜脈推注控制病情，35天后改為美卓樂片30mg，每天1次口服。后患者要求帶藥出院，出院后一直在皮膚科門診隨診，目前仍需使用美卓樂片30mg，每天1次口服，未服用抗結核藥物。

圖1

圖2

2 討論

DIHS又名伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)受累的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），臨床癥狀多樣，缺乏特征性的表現(xiàn)，故診斷比較困難，目前仍無國際性診斷標準可用[2]。DIHS皮損發(fā)生初期，可多見斑丘疹和（或）多形性紅斑，較為嚴重者可表現(xiàn)出剝脫性皮炎（伴面部水腫）、史-約綜合征及中毒性表皮壞死松解癥，且存在較高的病死率。DIHS的發(fā)病機制尚未明確，目前一致認為DIHS符合遲發(fā)型的免疫介導反應，與病毒感染及遺傳因素有關。病毒感染在DIHS發(fā)病中具有重要影響，對于相關病毒的血清學檢測對于明確診斷、評估病情和指導治療具有重要意義[3]。近年研究，發(fā)現(xiàn)DIHS與病毒和 EBV（Epstein-Bar virus），CMV（cytomegalovirus），HHV-6（human herpes virus)相關，HHV-6感染可誘發(fā)幼兒玫瑰疹，因此改變了人們對藥物過敏反應的概念[2，4]。遺傳因素是造成藥物反應個體差異的重要原因，可能是基因遺傳多態(tài)性可通過改變藥物在體內的代謝產物或免疫反應，從而某些特定的藥物發(fā)生特定類型的藥疹[5]。如2014年，Ursula等學者[6]也在其回顧性研究中指出在日本和韓國種族中，HLA-A*3101與該兩個國家卡馬西平所致DIHS/DRESS有較大關聯(lián)。

藥疹多為遲發(fā)性變態(tài)反應，存在一定潛伏期，但當患者第2次接觸相應藥物時，則可致敏因素可直接和體內產生的相應抗體結合，從而快速發(fā)生變態(tài)反應[7]，本組2例與此現(xiàn)象相符。DIHS的早期診斷是治療成功的關鍵，抗結核治療數(shù)周內出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、肝功能損害、血清學異常、低球蛋白血癥，均需考慮DIHS可能，應立即停用致敏藥物。本組2例經(jīng)皮膚科?？漆t(yī)師會診后均臨床診斷為DIHS。2例患者均有明確的肺結核藥物治療史，在抗結核治療30～50天后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、血清學檢查嗜酸性粒細胞增高，肝功能異常，停藥后皮損仍加重，血清學指標恢復緩慢，患者無其他基礎疾病用藥史，故目前考慮結核藥物所致的超敏反應可能性大。2例患者停用所有抗結核藥物后，均予以相應抗過敏及護肝、護胃等對癥治療，經(jīng)隨訪2例DIHS癥狀均得到有效控制。

臨床上往往存在結核患者合并有其他臟器疾病，使用多種治療藥物，且肺結核標準初治方案為四聯(lián)抗結核藥物聯(lián)合使用，使得尋找致敏藥物顯得尤為重要。據(jù)以往資料統(tǒng)計分析，發(fā)生過敏反應藥物頻率依次為RFP、EMB、INH、PZA，為臨床醫(yī)生小劑量脫敏試驗治療用藥提供參考。一旦發(fā)生藥物過敏，后期抗結核治療過程中試藥順序先后可參照INH→EMB→PZA→RFP。如果明確某個藥物過敏，應盡量避免再次使用?？菇Y核治療過程中，如發(fā)生DIHS，同時已完成強化期治療，肺部病灶較穩(wěn)定，可建議動態(tài)隨訪肺部CT，每月痰涂片找抗酸桿菌，痰抗酸桿菌培養(yǎng)，動態(tài)評估病情。若患者病情重，抗過敏治療后需要繼續(xù)使用抗結核藥物，建議可考慮選擇二線抗結核治療方案替代，或剔除個別極易過敏的藥物。由于抗結核藥物所致超敏反應具有不可預測性，目前缺乏更多的循證醫(yī)學研究證據(jù)，臨床醫(yī)生應根據(jù)患者病情實施個體化治療。

DIHS其他的治療方案包括：（1）對過敏皮膚的護理，如出現(xiàn)破潰糜爛，可局部應用抗生素預防感染，保持創(chuàng)面清潔干燥。（2）對于出現(xiàn)肝腎損傷患者，應積極加速致敏毒物排泄，密切監(jiān)測生化指標。（3）糖皮質激素目前被視為緩解DRESS臨床癥狀的金標準，日本學者認為，糖皮質激素在DRESS的急性期可顯著改善臨床癥狀，并在疾病緩解期抑制機體產生自身免疫反應[8]。但全身應用糖皮質激素的劑量與療程目前尚無統(tǒng)一標準，且遠期預后是否獲益仍須驗證。特別是在結核患者，停用抗結核藥物后，使用糖皮質激素會導致結核播散可能，使得抗過敏治療相當棘手。（4）其他治療。研究發(fā)現(xiàn)，2例DRESS患者從環(huán)孢素短期治療中獲益并取得持續(xù)臨床癥狀改善，或許可替代糖皮質激素進行治療[8]；Eshki等[9]認為如果DRESS病情危重且有HHV-6感染的證據(jù)，推薦糖皮質激素聯(lián)合抗病毒藥物（如更昔洛韋）進行治療；而接受IVIG聯(lián)合糖皮質激素治療能縮短總住院時間，明顯降低病死率[10]。