向 志 馬一平 欒 超 崔盤(pán)根 陳 敏

銀屑病是皮膚科常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，其為患者帶來(lái)嚴(yán)重的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也對(duì)臨床治療提出新的要求和挑戰(zhàn)。對(duì)銀屑病的病因和發(fā)病機(jī)制的研究一直是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)，認(rèn)為銀屑病是由T細(xì)胞包括Th1、Th17及Th22免疫失衡為特征的慢些炎癥疾病，隨著銀屑病免疫發(fā)病機(jī)制的深入探索，目前明確銀屑病最重要的炎癥通路是由Th17細(xì)胞活化導(dǎo)致[1-3]。

IgE為免疫球蛋白中的一種，主要由B細(xì)胞產(chǎn)生，Th2可以促進(jìn)免疫球蛋白IgE的產(chǎn)生。IgE在Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)性疾病如濕疹、特應(yīng)性皮炎等中起著至關(guān)重要的作用。近來(lái)關(guān)于銀屑病患者血清IgE增高的研究陸續(xù)發(fā)表，并且臨床常見(jiàn)飲食不慎加重或誘發(fā)銀屑病皮疹，學(xué)者對(duì)血清特異性IgE的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者中吸入物及食物過(guò)敏原陽(yáng)性率較正常體檢人群高，通過(guò)對(duì)比銀屑病及其他過(guò)敏性疾病如濕疹、蕁麻疹患者血清食物變應(yīng)原IgE后發(fā)現(xiàn)：食物特異性IgE陽(yáng)性數(shù)在三組患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與健康體檢組的陽(yáng)性例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上，認(rèn)為IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)可能與銀屑病致病有關(guān)[4,5]。此外，IgE是否參與銀屑病發(fā)病，與其嚴(yán)重程度是否相關(guān)，及不同臨床類(lèi)型中血清IgE變化情況均是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。但目前關(guān)于國(guó)內(nèi)外研究銀屑病患者與血清IgE增高的結(jié)果有爭(zhēng)議。據(jù)此，本研究旨在對(duì)銀屑病與IgE增高的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行系統(tǒng)性綜述及meta分析，初探IgE在銀屑病免疫發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 采用的檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括The Cochrane Library、Embase(Medline)、Pubmed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)等，檢索1974-2018年公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于關(guān)節(jié)病型銀屑病與代謝綜合癥的論著。英文檢索詞為“psoriasis”AND“IgE”，或者“psoriasis”AND“Immunoglobin E”，以“銀屑病”及“IgE”或“免疫球蛋白E”為中文檢索詞。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 調(diào)查銀屑病患者血清IgE的研究，研究類(lèi)型為病例對(duì)照研究。原始文獻(xiàn)納入要求：①銀屑病經(jīng)皮膚科醫(yī)師明確診斷；②IgE為血液標(biāo)本總IgE，文獻(xiàn)有明確的判定IgE升高的數(shù)值指標(biāo)，以血清IgE升高為結(jié)局變量；③患者對(duì)研究知情同意；④對(duì)照來(lái)源有具體說(shuō)明，健康體檢人群，獻(xiàn)血人群，或其他非銀屑病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)為綜述或評(píng)論；②重復(fù)發(fā)表、重復(fù)收錄、資料雷同或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；③IgE并非血清來(lái)源或檢測(cè)的不是總IgE，IgE增高為具體數(shù)值而非增高的例數(shù)。

1.3 文獻(xiàn)選擇和質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照中英文主題詞對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，排除不符合要求的文獻(xiàn)，然后對(duì)初篩得到的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，明確病例對(duì)照的來(lái)源及結(jié)果等細(xì)節(jié)，確定是否將其最終納入。在符合要求的文獻(xiàn)中查找并刪除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象的國(guó)家地區(qū)、病例及對(duì)照來(lái)源、IgE增高的例數(shù)等，以上過(guò)程由兩名研究者分別進(jìn)行，意見(jiàn)有差異時(shí)由第三方?jīng)Q定。采用wells等[6]制定的NOS質(zhì)量評(píng)分量表對(duì)各文獻(xiàn)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，小于5顆星為低質(zhì)量研究，6～9顆星為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以銀屑病患者中血清IgE增高的比值比(OR)為指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。從文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)建立Meta分析資料數(shù)據(jù)庫(kù)，首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用Q檢驗(yàn)和I2(P<0.05表明存在異質(zhì)性)。根據(jù)異質(zhì)性大小選用固定模型或隨機(jī)模型計(jì)算合并的OR值及95%CI。敏感性分析：若各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，比較隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型結(jié)果；若各研究間存在異質(zhì)性，剔除較低質(zhì)量研究或結(jié)果與其他研究不同的文獻(xiàn)后觀察合并效應(yīng)量的變化，所得結(jié)果與納入全部文獻(xiàn)時(shí)的分析結(jié)果進(jìn)行比較，未發(fā)生大的改變說(shuō)明結(jié)論較為可信，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，相反則結(jié)果不穩(wěn)定，評(píng)價(jià)是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并生成森林圖。采用Egger檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，以P<0.05認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。數(shù)據(jù)分析及處理采用STATA 12.0軟件。

2 結(jié)果

2.1 檢索和評(píng)價(jià)結(jié)果 檢索Embase、The Cochrane Library及Pubmed銀屑病與IgE關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究，分別得到可供初篩的文獻(xiàn)304篇、26篇及230篇。檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)知網(wǎng)中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索到相關(guān)文獻(xiàn)19篇、43篇及38篇。最終納入10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[7-16]，詳見(jiàn)表1。對(duì)納入的10篇研究的Meta分析顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2=78.2%)，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.2 銀屑病與IgE升高的關(guān)聯(lián)：采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，分析結(jié)果顯示：銀屑病患者血清IgE水平增高比例高于對(duì)照組OR=2.85(95%CI：2.23～3.65)，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)森林圖見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，表明無(wú)明顯發(fā)表偏倚，begger檢驗(yàn)(P=0.10)。由于具有文獻(xiàn)具有較高異質(zhì)性，我們對(duì)不同銀屑病組進(jìn)行分層meta分析及敏感性分析。

2.2.1 尋常型銀屑病與IgE升高的關(guān)聯(lián) 共有9篇文獻(xiàn)有明確的尋常型銀屑病例數(shù)及對(duì)照人群IgE研究[8-16]。剔除文獻(xiàn)評(píng)分低及樣本量偏小的文獻(xiàn)共4篇[8，9，13，16]，進(jìn)行異質(zhì)性分析，表明各研究間無(wú)明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示：銀屑病患者血清IgE水平明顯增高率高于對(duì)照組，OR=2.03(95%CI：1.49～2.76)，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，比較固定效應(yīng)模型及隨機(jī)效應(yīng)模型得到的結(jié)果無(wú)差異。見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 銀屑病及IgE升高關(guān)聯(lián)的meta分析森林圖

圖2 尋常型銀屑病及IgE升高關(guān)聯(lián)的meta分析森林圖

2.2.2 其他型銀屑病與IgE升高的關(guān)聯(lián) 紅皮病型銀屑病患者中IgE研究共包括3篇文獻(xiàn)[10，15，16]，其中兩項(xiàng)研究樣本量過(guò)小，未進(jìn)行mata分析。涉及膿皰型及關(guān)節(jié)病型銀屑病的分別有兩項(xiàng)研究[11，16，7，12]，固未進(jìn)行mata分析。

3 討論

Th1/Th17免疫應(yīng)答是銀屑病公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制之一。IgE是免疫球蛋白的一種，IgE是一個(gè)典型的Th2主要免疫過(guò)程的標(biāo)志物，主要由Th2免疫反應(yīng)激發(fā)B淋巴細(xì)胞生成。然而，近年來(lái)多篇文獻(xiàn)報(bào)道，銀屑病患者血清IgE水平較正常對(duì)照組明顯升高，且與銀屑病臨床類(lèi)型相關(guān)。研究結(jié)果顯示紅皮病型銀屑病IgE水平升高最明顯，其次為膿皰型銀屑病，斑塊狀銀屑病[10，15-17]，關(guān)節(jié)病型銀屑病患者IgE水平較尋常型低[12]，并且IgE水平與C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，提示IgE 水平或許是反應(yīng)系統(tǒng)炎癥程度的一個(gè)指標(biāo)[11]。

本研究盡可能地收集全世界自1976-2018年期間發(fā)表的關(guān)于銀屑病患者中IgE研究的文獻(xiàn)，通過(guò)Meta分析提高了統(tǒng)計(jì)效能，與單項(xiàng)研究結(jié)果相比，綜合研究所得出的結(jié)論更為全面可靠。異質(zhì)性分析顯示各研究存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性的來(lái)源有：①研究對(duì)象：首先考慮到盡可能全面的納入相關(guān)文獻(xiàn)，研究入選標(biāo)準(zhǔn)未限定特定類(lèi)型的銀屑病患者，實(shí)際納入文獻(xiàn)中包括尋常型、紅皮病型、膿皰型及關(guān)節(jié)病型等四型銀屑病患者，這可能是由于納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象本身存在異質(zhì)性，同前所述，不同臨床類(lèi)型銀屑病臨床類(lèi)型IgE水平具有差異性；②檢測(cè)方法：納入各項(xiàng)研究檢測(cè)IgE的方法各異，隨IgE檢測(cè)方法的改良，由最初的放射免疫擴(kuò)散法改良到目前通用的全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析法，大大提高了檢測(cè)的特異性和敏感度。分析以上是導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)meta分析得出，銀屑病患者血清IgE水平增高比例高于對(duì)照組OR=2.85(95%CI：2.23～3.65)，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析及begger檢驗(yàn)表面無(wú)明顯發(fā)表偏倚。接下來(lái)，對(duì)不同臨床類(lèi)型的銀屑病患者進(jìn)行分組，對(duì)各個(gè)亞組分組后進(jìn)行meta分析，結(jié)果尋常型銀屑病組的納入meta分析的6項(xiàng)研究異質(zhì)性不顯著，說(shuō)明異質(zhì)性來(lái)源于納入的研究對(duì)象。尋常型銀屑病組meta分析結(jié)果表明尋常型銀屑病患者中血清IgE增高例數(shù)是對(duì)照組的兩倍，表明尋常型銀屑病患者伴有明顯的IgE增高。由于受到樣本量的限制未對(duì)紅皮病型銀屑病患者的IgE升高情況進(jìn)行meta分析，三項(xiàng)相關(guān)研究中，紅皮病型銀屑病患者IgE升高者達(dá)到56.7%～76.9%，而尋常型銀屑病患者為20%～29.7%，差異均具有顯著性，表明IgE增高在紅皮病型銀屑病患者更常見(jiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[17]。兩項(xiàng)研究調(diào)查了膿皰型銀屑病中IgE增高情況，結(jié)果表明膿皰型銀屑病患者IgE升高者達(dá)到23.3%～76.2%，而尋常型銀屑病患者為20%～46%。一項(xiàng)關(guān)于關(guān)節(jié)病型銀屑病中IgE調(diào)查的文獻(xiàn)中，IgE升高者在關(guān)節(jié)病型銀屑病中占12.6%，低于尋常型銀屑病患者31.5%。雖然由于受到樣本量及研究例數(shù)的限制，未能對(duì)紅皮病型、膿皰型及關(guān)節(jié)病型銀屑病IgE增高情況進(jìn)行meta分析，但提示了需要對(duì)以上各型銀屑病患者中IgE情況進(jìn)行調(diào)查研究，以期得到更多研究數(shù)據(jù)。

目前研究者對(duì)銀屑病血清IgE水平升高的原因進(jìn)行了推測(cè)：①認(rèn)為血清IgE水平的升高是由于免疫系統(tǒng)為了下調(diào)異常的Th1為主的免疫，從而導(dǎo)致的Th2免疫應(yīng)答的激活[15，17，18]。Jain等[18]通過(guò)檢測(cè)Th1相關(guān)的干擾素γ(IFN-γ)及Th2相關(guān)的IL-10，對(duì)印度銀屑病患者的Th1及Th2免疫應(yīng)答的情況進(jìn)行了評(píng)估。該研究顯示IFN-γ水平在表現(xiàn)為第一次發(fā)作或五次以?xún)?nèi)復(fù)發(fā)的患者中顯著升高，這表明在疾病早期以Th1免疫應(yīng)答為主。然而，超過(guò)五次復(fù)發(fā)的患者中觀察到IFN-γ水平呈現(xiàn)明顯消退，同時(shí)IL-10生成顯著增加，表明隨著病程的增長(zhǎng)，免疫應(yīng)答從Th1型轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)h2型為主導(dǎo)的免疫應(yīng)答。Lotfi等[16]報(bào)道在紅皮病型銀屑病患者，復(fù)發(fā)次數(shù)與血清IgE水平呈正相關(guān)。以上研究提示在紅皮病型銀屑病患者、多次復(fù)發(fā)及病程長(zhǎng)的銀屑病患者，免疫模式發(fā)生了變化，導(dǎo)致了IgE水平在該類(lèi)銀屑病患者中增高；②另一種觀點(diǎn)認(rèn)為 IgE通過(guò)與免疫細(xì)胞上的IgE受體結(jié)合可能直接參與了銀屑病的發(fā)?。阂谚b定出兩種IgE受體：高親和力Fc受體(FcεRI)和低親和力Fc受體(FcεRII)。FcεRI 在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)。它的激活導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒和釋放各種介質(zhì)(如組胺、類(lèi)胰蛋白酶、白三烯)，它們?cè)谧儜B(tài)反應(yīng)性疾病中起主要作用，F(xiàn)cεRI的激活有助于抗原呈遞，并促進(jìn)皮膚炎癥[19]。Yan等[20]測(cè)定血清總IgE水平，并用免疫組化和雙免疫熒光法分析銀屑病皮損中IgE和FcεRI的分布，探討IgE和FcεRI在人源化抗IL-12/IL-23的單克隆抗體USTEKUMAB治療后的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常皮膚相比，銀屑病皮損中表達(dá)IgE陽(yáng)性和FcεRI陽(yáng)性的細(xì)胞較非皮損部位及正常對(duì)照皮損顯著增加，系統(tǒng)治療成功后血清總IgE水平下降，在使用USTEKUMAB治療成功后，IgE陽(yáng)性和FcεRI陽(yáng)性細(xì)胞顯著降低。IgE和FcεRI在肥大細(xì)胞、表皮郎格罕細(xì)胞、真皮樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和少量中性粒細(xì)胞上共表達(dá)，其得出結(jié)論IgE可能通過(guò)激活FcεRI的細(xì)胞參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。USTKIMUB治療可導(dǎo)致銀屑病中Th17炎性通路的下調(diào)，Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-17 A被證明能促進(jìn)人B細(xì)胞生成IgE[21]。IL-17炎癥通路上調(diào)可以部分解釋銀屑病中IgE水平的升高；③認(rèn)為IgE增高與過(guò)敏有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者合并過(guò)敏性疾病或者特異性病史常見(jiàn)，高達(dá)21%，銀屑病患者中總IgE水平明顯高于健康對(duì)照組，屋塵螨陽(yáng)性率是最常見(jiàn)的過(guò)敏原[14，22]。臨床實(shí)踐中，慢性銀屑病患者更容易發(fā)生IgE介導(dǎo)的疾病，據(jù)此，研究者推測(cè)在銀屑病的早期階段，以Th1淋巴細(xì)胞免疫為主，而Th2淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子在穩(wěn)定斑塊型階段中是活躍的，因此更易發(fā)生與IgE介導(dǎo)的過(guò)敏癥。

綜上所述，meta分析結(jié)果表明IgE在銀屑病患者中明顯升高，但是IgE在銀屑病發(fā)病環(huán)節(jié)中作用尚不明確，有待于將來(lái)的研究中闡明，我們的mate分析盡可能納入了國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究，但所有文獻(xiàn)皆為回顧性研究，且樣本量偏少，所以未來(lái)需要大樣本量的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行佐證。