喻 標(biāo) 楊慶華 趙 強(qiáng) 馮義國 耿松梅 景海霞 陳少秀

Spitz痣又稱梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞痣，是黑素細(xì)胞良性腫瘤，好發(fā)于兒童面部或四肢，表現(xiàn)為單發(fā)的粉紅色、紅色或棕色丘疹，病變可以呈色素性或無色素性[1]。組織學(xué)上與黑素瘤有一定的相似性，易誤診為黑素瘤[2]。國內(nèi)關(guān)于Spitz痣的文獻(xiàn)以個(gè)案報(bào)道居多，現(xiàn)總結(jié)25例確診的Spitz痣的臨床及組織病理學(xué)特點(diǎn)如下。

1 臨床資料

25例患者均來自西安交通大學(xué)第二醫(yī)院臨床及組織病理資料數(shù)據(jù)庫，為2011-2017年確診為Spitz痣的患者，具有完整的臨床及組織病理資料。其臨床診斷為色素痣10例，血管瘤3例，病毒疣2例，化膿性肉芽腫1例，幼年黃色肉芽腫1例，皮膚纖維瘤1例，瘢痕1例，脂溢性角化1例，待查4例，僅1例診斷為Spitz痣。

患者皮損切除時(shí)的平均年齡為11.6歲(1～44歲)，其中<10歲16例(64%)，10～19歲4例(16%)，20～29歲1例(4%)，30～39歲3例(12%)，≥40歲1例(4%)；男11例，女14例，﹤20歲年齡組中女性占55%，≥20歲年齡組中女性占60%；皮損部位為頭皮1例(4%)，面部12例(48%)，軀干3例(12%)，上肢4例(16%)，下肢5例(20%)，男性患者面部受累多見(72.7%)，女性患者下肢受累多見(35.7%)；皮損形態(tài)采用肉眼以及切片檢查進(jìn)行評(píng)估(圖1a～1d)，其中表現(xiàn)為斑疹2例(8%)，扁平隆起13例(52%)，半球形或息肉狀10例(40%)；皮損顏色可呈粉紅(11例)、棕紅(4例)、棕褐(8例)以及棕黑色(2例)，其中色素性Spitz痣(14例)中9例臨床均診斷為色素痣，其余分別診斷為皮膚纖維瘤、脂溢性角化、化膿性肉芽腫等，無色素Spitz痣(11例)中大部分臨床初診為血管瘤(3例)，其余分別診斷為病毒疣、色素痣、瘢痕、幼年黃色肉芽腫等；25例患者皮損大部分為單發(fā)，僅1例為多發(fā)，呈簇集狀。

2 病理資料

2.1 結(jié)構(gòu)模式 根據(jù)腫瘤細(xì)胞在皮損內(nèi)的位置，25例Spitz痣?yún)^(qū)分為復(fù)合痣19例(76%)，皮內(nèi)痣3例(12%)，交界痣3例(12%)。除交界痣模式外，表現(xiàn)為復(fù)合痣或皮內(nèi)痣的22例累及的深度分別為真皮淺中層14例(63.6%)，真皮下部7例，僅1例累及皮下組織。腫瘤細(xì)胞呈巢狀、條索狀或散在，有13例呈楔形分布，12例呈水平帶狀分布。21例(84%)患者腫瘤組織對(duì)稱，其中19例兩側(cè)及基底境界清楚，2例兩側(cè)境界清楚，但基底境界不清，結(jié)合S100、HMB45等免疫組化結(jié)果或其它組織病理學(xué)特征后予以確診；僅4例(16%)患者腫瘤組織不對(duì)稱，其中2例兩側(cè)及基底境界清楚，1例兩側(cè)及基底境界不清，1例兩側(cè)境界清楚，但基底境界不清。4例中2例經(jīng)S100、HMB45、Ki67等免疫組化后進(jìn)一步明確診斷，另2例結(jié)合Spitz痣其它典型組織病理學(xué)特征確診。各結(jié)構(gòu)模式相關(guān)關(guān)系見表1。

表1 Spitz痣各結(jié)構(gòu)模式相關(guān)關(guān)系 例

2.2 腫瘤細(xì)胞 組織病理檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤由上皮樣和/或梭形黑素細(xì)胞組成。7例(28%)腫瘤細(xì)胞形態(tài)為上皮樣(圖2a)，5例(20%)為梭形(圖2b)，13例(52%)兩種形態(tài)均有，其中8例以梭形細(xì)胞為主，5例以上皮樣細(xì)胞為主。21例(84%)痣細(xì)胞間黏附性喪失，僅4例黏附性尚可，包含2例上皮樣以及2例以梭形細(xì)胞為主的腫瘤。9例(36%)存在巨大多核痣細(xì)胞，大部分為少許散在，位于真表皮的交界處，僅1例多核巨細(xì)胞明顯，散布瘤體全層。有11例(44%)患者腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)有絲分裂，但大多局限于交界處及真皮上部的痣細(xì)胞巢內(nèi)，且數(shù)量多為個(gè)別，僅1例有絲分裂散在，并累及瘤體的基底部，但均未見病理性核分裂相。除交界痣外，19例(86%)腫瘤均具有明顯的黑素細(xì)胞成熟現(xiàn)象，僅3例例外，但均為10歲及以下的兒童患者，其中1例同時(shí)有腫瘤不對(duì)稱，但兩側(cè)及基底境界清楚，1例同時(shí)存在基底部有絲分裂相。3例(12%)患者腫瘤細(xì)胞具有顯著的黑素，其中1例在腫瘤組織的全層有明顯的噬黑素細(xì)胞，18例(72%)有少量的黑素分布，且大多局限于真皮淺層，4例未發(fā)現(xiàn)黑素。6例(24%)患者在表皮與腫瘤細(xì)胞巢之間可見團(tuán)塊狀淡紅色均質(zhì)物質(zhì)，內(nèi)含少量黑素，即Kamino小體(圖2c)。

2.3 腫瘤與表皮的關(guān)系 25例Spitz痣患者中有21例(84%)可發(fā)現(xiàn)明顯的裂隙(圖2d)，裂隙指有時(shí)位于表皮的基底層和交界處痣細(xì)胞巢之間的人工分離，4例(16%)無裂隙的患者中3例為皮內(nèi)痣。10例(40%)患者表皮表現(xiàn)為假上皮瘤樣增生，11例(44%)患者表現(xiàn)為棘層肥厚，且多為不規(guī)則增生，4例(16%)患者表現(xiàn)為表皮萎縮。所有患者顯微鏡下均未發(fā)現(xiàn)潰瘍存在。盡管8例(32%)患者表皮內(nèi)有痣細(xì)胞Paget樣擴(kuò)散證據(jù)，但基本位于皮損中央上方，且大多輕微，僅表現(xiàn)為單個(gè)細(xì)胞向上遷移，僅2例Paget樣擴(kuò)散明顯，痣細(xì)胞呈巢狀幾乎延伸至角質(zhì)層。

a:半球形損害；b:斑疹；c:扁平隆起損害；d:息肉狀損害

圖1 患者皮損

a:上皮樣Spitz痣(HE,×100)；b:梭形細(xì)胞Spitz痣(HE,×100)；c:Kamino小體(HE,×200)；d:裂隙(HE,×200)

2.4 真皮變化 14例(56%)患者真皮淺層有毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血，其中6例明顯，8例輕微；僅1例(4%)患者真皮乳頭存在水腫；10例(40%)患者有真皮纖維化，其中2例表現(xiàn)明顯；20例(80%)患者腫瘤組織有少至中等量淋巴細(xì)胞浸潤，其中11例浸潤位于腫瘤組織周邊，表現(xiàn)為不活躍型，9例浸潤位于腫瘤組織內(nèi)，表現(xiàn)為活躍型，1例同時(shí)有少量漿細(xì)胞浸潤；2例患者腫瘤組織內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤，均為活躍型，3例表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞缺如。

3 討論

Spitz痣于1948年由Sophie Spitz首先描述[3]，主要發(fā)生于白種人群，有關(guān)的研究大多數(shù)集中在西方國家，僅有少數(shù)黑種人和亞洲人的病例報(bào)道[2]。其通常在童年時(shí)出現(xiàn)，發(fā)生年齡范圍很廣，從出生至成年均可發(fā)病[3,5]。以往的報(bào)道中，各年齡組的患病差異較大，20歲以上患者比例為19%～66%[2]。有文獻(xiàn)指出，兒童Spitz痣的發(fā)生沒有性別偏好，而在15～30歲的個(gè)體中，女性與男性的比例大約為3∶1[8]。在我們的研究中，女性患者總體上占輕微多數(shù)(56%)，在≥20歲年齡組中女性則明顯多見，這一結(jié)論與Cesinaro以及Soura等的研究結(jié)果相似[4，5]，推測(cè)可能與女性有更強(qiáng)烈的美容需求有關(guān)。Spitz痣可以發(fā)生在身體的任何部位，特別在面部和下肢[6，8]，根據(jù)性別進(jìn)行分層，國外很多的文獻(xiàn)報(bào)道女性最常累及的部位是下肢，而男性最常累及軀干[5，7，8]，而我們的發(fā)現(xiàn)與國外存在差異，男性患者面部受累明顯多見, 可能與樣本量偏小及患者自身美容需求有關(guān)。

Spitz痣有兩個(gè)主要的臨床表現(xiàn)：頭頸部快速生長的粉紅色或紅色丘疹(兒童典型的臨床癥狀)以及軀干或下肢棕色/黑色的丘疹或結(jié)節(jié)(成人中比較常見)[4，8，9]。典型的Spitz痣通常是單發(fā)的，也有多發(fā)性和發(fā)疹性的報(bào)道[10，11]。本組病例中皮損大部分呈扁平隆起狀，其次為半球形或息肉狀，僅1例為多發(fā)。而且我們發(fā)現(xiàn)國人Spitz痣多為色素性的，表現(xiàn)為棕褐色或棕黑色，可能與亞洲人的皮膚顏色有關(guān)[2]，受制于樣本量，我們并未發(fā)現(xiàn)年齡分層上皮損顏色的差異。

根據(jù)不同的作者，Spitz痣的臨床診斷準(zhǔn)確率不足60%，因?yàn)镾pitz痣可模仿許多不同的皮膚腫瘤。無色素Spitz痣必須與化膿性肉芽腫、肥大細(xì)胞瘤、血管瘤和幼年黃色肉芽腫鑒別，尤其是在11歲以前；色素性Spitz痣主要需與黑素瘤鑒別，尤其是成人[8]。本組病例僅1例臨床診斷為Spitz痣，無色素Spitz痣臨床診斷多為血管瘤，色素性Spitz痣大部分誤診為普通色素痣，提示Spitz痣臨床易誤診，確診必須依靠組織病理學(xué)檢查。問題是，目前沒有單一的組織學(xué)特征能直接診斷，診斷取決于評(píng)估多種形態(tài)學(xué)特征，有時(shí)甚至需要臨床與病理聯(lián)系[6]。同時(shí)識(shí)別多種組織病理學(xué)特征是診斷Spitz痣的標(biāo)準(zhǔn)[8]。

組織病理學(xué)上，Spitz痣以復(fù)合痣為主[2，8，11]，文獻(xiàn)報(bào)道約5%～10%為交界痣，12%～20%為皮內(nèi)痣[2]。我們的研究也證實(shí)復(fù)合痣多見。本組病例中Spitz痣多具有結(jié)構(gòu)對(duì)稱性，兩側(cè)及基底邊界多清楚，損害深度多為真皮淺中層，交界痣中腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)為水平帶狀，復(fù)合痣中大多呈楔形分布，但腫瘤細(xì)胞的分布模式與臨床皮損的形態(tài)不總是一致，可能同時(shí)取決于表皮增生的情況。有文獻(xiàn)提出，Spitz痣高風(fēng)險(xiǎn)的特征包括：潰瘍形成、不對(duì)稱、向皮下延伸、細(xì)胞過多、不成熟、明顯的細(xì)胞非典型性、顯著的有絲分裂率、深部有絲分裂、非典型有絲分裂[11]。作者同時(shí)指出，這些特征中有許多是連續(xù)的，而不是對(duì)立的，而且年齡因素必須考慮[11]。本組雖然有4例患者腫瘤組織不對(duì)稱，但2例兩側(cè)及基底境界清楚；1例盡管兩側(cè)及基底境界不清，但患兒12歲，成熟現(xiàn)象明顯，有絲分裂也僅限于靠近表皮處；有1例基底境界不清，但患兒4歲，有明顯的成熟現(xiàn)象。有1例損害盡管累及皮下組織，但患兒1歲，腫瘤結(jié)構(gòu)對(duì)稱，兩側(cè)及基底境界清楚。

Spitz痣的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為梭形或上皮樣細(xì)胞巢，胞漿豐富，核單形，核仁均勻。巢的大小和形狀比較均勻，呈垂直方向。真皮成分一般隨著下降而成熟，細(xì)胞巢和黑素細(xì)胞變小[12，13]。本組病例多同時(shí)具有兩種細(xì)胞形態(tài)，單個(gè)痣細(xì)胞間的黏附性喪失常見，通常在那些主要由上皮樣細(xì)胞構(gòu)成的病變中非常明顯，但也可見于梭形細(xì)胞類型，特別是那些由豐滿的紡錘形細(xì)胞組成的損害。在最初的Spitz痣描述中強(qiáng)調(diào)的一個(gè)特征是在表皮與真皮交界處附近存在著巨大的痣細(xì)胞，有多核，也有單核[6]。我們的結(jié)果證實(shí)了它們頻繁發(fā)生，但多為少許、散在，這可能有助于診斷。不同的文獻(xiàn)報(bào)道有絲分裂發(fā)生率有巨大的差異[6]。少數(shù)有絲分裂相可在病變的中上部看到，但絕無非典型核分裂相[12]，如果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)非常謹(jǐn)慎地解釋病變[6]。我們發(fā)現(xiàn)44%的病例存在有絲分裂，但均無病理性核分裂相，成人和兒童的發(fā)生率無顯著差異。大多數(shù)病例黑素細(xì)胞都具有明顯的成熟現(xiàn)象，3例例外者均為10歲及以下的兒童患者，但具有Spitz痣其他的典型組織學(xué)特征。有高達(dá)84%的病例切片內(nèi)含有黑素，其中12%的病例黑素非常顯著，這比白種人的皮損更普遍[4],推測(cè)可能與亞洲人膚色更深有關(guān)，但皮損內(nèi)的黑素與皮損的顏色并不完全相關(guān)，皮損的顏色可能同時(shí)取決于黑素的數(shù)量、分布以及間質(zhì)內(nèi)血管等情況。Kamino小體是位于真表皮交界處的淡紅色均一物質(zhì)，為壞死的黑素細(xì)胞?；仡櫸墨I(xiàn)，34%～86%不等的Spitz痣病變中存在Kamino小體，盡管因?yàn)樯贁?shù)黑素瘤病例也可以觀察到Kamino小體，其在診斷中的重要性仍存在爭議[5]，但是與黑素瘤相比，Spitz痣中存在更多的Kamino小體[11]，尤其是融合的和大的Kamino小體是Spitz痣的特征[12]。本組病例中僅有24%患者發(fā)現(xiàn)Kamino小體，其存在與其他組織病理學(xué)或臨床特征之間沒有明顯相關(guān)性，提示其可以作為診斷Spitz痣的線索，但不足以作為區(qū)別良、惡性的依據(jù)。

本文分析結(jié)果表明，Spitz痣常有表皮增生，多為假上皮瘤樣增生，其次為不規(guī)則棘層肥厚，盡管這些變化在特定病例中幾乎沒有診斷價(jià)值[6]，但是與其他良性黑素細(xì)胞病變和黑素瘤相比，表皮增生仍是Spitz痣典型的表現(xiàn)[11]，說明表皮增生可作為鑒別Spitz痣和黑素瘤的標(biāo)志之一。本文結(jié)果還發(fā)現(xiàn)84%病例有明顯的裂隙，由于裂隙很少是黑素瘤的表現(xiàn)，故也可作為鑒別Spitz痣和黑素瘤的一種標(biāo)志。雖然32%的病例有一定程度的向表皮Paget樣擴(kuò)散證據(jù)，但只有2例是明顯的，我們同樣也證實(shí)了這種現(xiàn)象在兒童更多見[11，12]。

通過總結(jié)分析，真皮的變化以少至中等量的淋巴細(xì)胞浸潤最為常見。有學(xué)者認(rèn)為淋巴細(xì)胞浸潤在基底和血管周圍，不會(huì)與黑素細(xì)胞混合[12]，但我們發(fā)現(xiàn)，仍有相當(dāng)一部分病例的浸潤位于腫瘤組織內(nèi)，表現(xiàn)為活躍型。Weedon等[6]認(rèn)為慢性炎性細(xì)胞浸潤對(duì)于區(qū)分Spitz痣和惡性病變沒有價(jià)值，試圖更具體地描述浸潤的分布似乎是不值得的。真皮纖維化、真皮淺層毛細(xì)血管擴(kuò)張也不少見，但血管擴(kuò)張并不總是位于腫瘤的表面，有時(shí)也可在腫瘤的內(nèi)部，造成人工假血管侵犯，導(dǎo)致誤診黑素瘤可能。

Spitz痣需與Spitz樣黑素瘤鑒別。Spitz樣黑素瘤沒有特征性的臨床表現(xiàn)，在成人中更普遍，病變呈結(jié)節(jié)狀，可增大至1 cm以上，可有潰瘍形成。組織學(xué)上通常具有以下特征：不對(duì)稱，界限不清；深部缺乏成熟；深部非典型有絲分裂、壞死；Paget樣擴(kuò)散；細(xì)胞多形性；細(xì)胞核漿比高，胞漿內(nèi)有黑素粉塵；大核仁及帶狀炎性浸潤[12]。免疫組化如Ki-67、HMB45、p-16等同樣有助于鑒別。Ki-67是一種增殖指數(shù)，能較好的鑒別良性Spitz痣樣病變和黑素瘤。在Spitz痣和非典型Spitz痣樣腫瘤中，Ki-67染色主要發(fā)生在真表皮連接處和真皮乳頭處，而在黑素瘤中染色則更為分散。在普通的Spitz痣中，Ki-67表達(dá)在2%～5%之間，非典型病變中的表達(dá)約為10%，而在黑素瘤中則約為40%。但是Ki-67低表達(dá)并不能排除黑素瘤，它不能可靠地預(yù)測(cè)非典型Spitz樣腫瘤的行為。HBM45在Spitz痣的淺表部分表達(dá)增強(qiáng)，在基底部表達(dá)逐漸消失，而在黑素瘤中，HMB45在深部的表達(dá)持續(xù)存在，然而，陰性染色并不能排除黑素瘤。p-16在Spitz痣樣黑素細(xì)胞瘤中的表達(dá)一直存在爭議。一些研究發(fā)現(xiàn)，Spitz痣和黑素瘤之間的p-16表達(dá)存在差異，而另一些研究則不然。最近的資料表明9p21位點(diǎn)的p-16表達(dá)與異常相關(guān)[12]。Puri等[14]的經(jīng)驗(yàn)是同時(shí)采用多種標(biāo)記免疫組化，綜合考慮患者的年齡進(jìn)行區(qū)分。近年來，比較基因組雜交(CGH)和熒光原位雜交(FISH)等技術(shù)已經(jīng)用于診斷黑素瘤。CGH和FISH均顯示黑素瘤和痣在染色體水平上存在差異。超過95%的黑素瘤具有多重染色體畸變，包括1q、6p、7p、7q、8q、17q、20q的拷貝數(shù)增加和6q、8p、9p、10q、10p、11q.67的拷貝數(shù)損失，相反，大多數(shù)Spitz痣不產(chǎn)生任何染色體畸變[12]。

通過對(duì)25例Spitz痣的回顧性分析表明，Spitz痣多發(fā)生于兒童，在≥20歲年齡組中女性明顯多見，皮損好發(fā)于面部和下肢，男性患者面部受累更多見，主要表現(xiàn)為扁平隆起或半球形外觀，多為色素性，臨床容易誤診為色素痣，確診必須依靠組織病理學(xué)檢查。很多的病例很難發(fā)現(xiàn)Spitz痣的大部分或全部特征，皮損總是顯示出一些與經(jīng)典描述的偏差，但是絕大部分Spitz痣均具有良性腫瘤的特點(diǎn)，僅少數(shù)Spitz痣具有結(jié)構(gòu)不對(duì)稱或境界不清楚等，組織病理改變結(jié)合臨床表現(xiàn)是該病的診斷關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞多同時(shí)具有兩種細(xì)胞形態(tài)，黑素比白種人的皮損更普遍，表皮增生和裂隙可作為與黑素瘤鑒別的依據(jù)，Kamino小體盡管文獻(xiàn)報(bào)道的比較少見，但仍可以作為診斷Spitz痣的線索。