(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201102)

擴(kuò)張型心肌病(DCM)是兒童心肌病中最常見的一種類型。DCM可由感染、免疫功能異常、遺傳因素等相關(guān)病因?qū)е耓1-2]，亦有約半數(shù)DCM無明確病因[3]。這類病人無特異性對因治療方法，預(yù)后較差。近年來隨著病原微生物檢測方法的發(fā)展，成人病毒感染后炎性心肌病診斷率顯著提高。然而，兒童心肌病在病因、起病方式、起病年齡、預(yù)后等方面與成人存在顯著差異，臨床醫(yī)生進(jìn)行決策和預(yù)后評估也不盡相同。目前缺乏對兒童不明原因心肌病的大規(guī)模前瞻性研究，也無相關(guān)的治療指南及預(yù)后研究。本研究旨在探討不明原因DCM病兒臨床特點(diǎn)及預(yù)后情況，以協(xié)助臨床決策及預(yù)后評估?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn)為2010年3月—2017年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院住院臨床診斷為原發(fā)性DCM的病兒，病兒均正規(guī)隨訪超過1個(gè)月，包含超聲心動(dòng)圖疑似心內(nèi)膜彈力纖維增生合并心臟增大和心功能不全病兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確病因的心臟擴(kuò)大和心功能不全，包括各種遺傳或代謝性疾病合并心臟擴(kuò)大或心功能不全、心律失常性心肌病、先天性或后天性冠狀動(dòng)脈病變者等；②合并未治療的先天性心臟畸形者；③診斷為急性重癥或爆發(fā)性心肌炎者。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，收集病兒的一般臨床資料、病史、家族史、起病時(shí)心功能分級、常規(guī)及24 h動(dòng)態(tài)心電圖指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、治療用藥、隨訪時(shí)間、隨訪過程中臨床狀態(tài)、預(yù)后、實(shí)驗(yàn)室檢查及主要藥物的應(yīng)用情況等。心功能分級：≤1歲者采用改良Ross評分[4](對應(yīng)NYHA為Ⅰ～Ⅳ級)，>1歲者按紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括肌鈣蛋白I(cTnI)、B型尿鈉肽前體(proBNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)，分別收集起病時(shí)、病程中最大值及最小值進(jìn)行分析。超聲心動(dòng)圖觀察指標(biāo)為起病、末次隨訪及病程中最佳和最差左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF%)、左心室短軸縮短率(LVFS%)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)和左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESd)，并且按照病兒的體表面積標(biāo)化后計(jì)算LVEDd-Z值以及LVESd-Z值用于統(tǒng)計(jì)分析，采用美國Boston兒童醫(yī)院心臟Z值數(shù)據(jù)庫(http://zscore.chboston.org/)中的Z值計(jì)算器用來計(jì)算LVEDD-Z值和LVESD-Z值。藥物按用藥時(shí)間及劑量統(tǒng)計(jì)。預(yù)后評估以本研究開始時(shí)間(隨訪狀態(tài))、末次隨訪時(shí)間(失訪狀態(tài))、死亡事件時(shí)間計(jì)算。標(biāo)準(zhǔn)如下。臨床治愈：同時(shí)滿足心功能分級Ⅰ級，LVEF≥55%，LVEDd-Z值≤2.00；好轉(zhuǎn)：同時(shí)滿足心功能分級較起病好轉(zhuǎn)Ⅰ級及以上，LVEF值及LVEDd-Z值較起病好轉(zhuǎn)；惡化：心功能分級較起病時(shí)差或LVEF較前降低或LVEDd-Z值較起病增大；死亡：住院時(shí)死亡或電話隨訪確定死亡者，另外住院期間要求放棄生命支持自動(dòng)出院者(預(yù)計(jì)壽命小于24 h)亦按死亡統(tǒng)計(jì)。部分病兒行心臟核磁(CMR)檢查，如果CMR提示心肌延遲灌注[5]或者CK-MB及cTnI明顯升高大于上限值3倍以上或心肌酶異常合并心電圖ST-T段動(dòng)態(tài)改變提示病兒可能為炎癥性心肌病(iDCM)。由于所有的病兒均未行心內(nèi)膜心肌活檢，無病理依據(jù)，無法確定診斷，本中心將此部分病兒臨床診斷為疑似iDCM。對疑似iDCM的部分病兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，方法為采用足量糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松或甲基強(qiáng)的松龍口服，2 mg/kg)治療,逐漸減量，療程3個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

137例病兒納入本研究，其中男75例，女62例；起病年齡1 d～215.6個(gè)月，平均(40.2±53.0)個(gè)月，其中男性起病年齡(48.2±55.5)個(gè)月，女性起病年齡(30.5±48.5)個(gè)月，男女起病年齡比較差異無顯著性(P>0.05)。

隨訪時(shí)間1～96個(gè)月，平均(12.2±16.2)個(gè)月，其中首次住院期間死亡30例(21.9%)。隨訪1～3個(gè)月者共30例(21.9%)，隨訪4～6個(gè)月者共19例(13.9%)，隨訪7個(gè)月～1年者共21例(15.3%)，隨訪2年者共16例(11.7%)，隨訪3年及以上者21例(15.3%)。目前仍在規(guī)律隨訪42例。

達(dá)到了臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)14例(10.2%)，好轉(zhuǎn)37例(27.0%)，惡化44例(32.1%)，死亡39例(28.5%)，另有3例(2.2%)因數(shù)據(jù)缺失未納入預(yù)后評估。死亡病兒生存時(shí)間0.1～93.5個(gè)月，平均(17.4±21.1)個(gè)月，中位生存期8.2個(gè)月。52.6%的死亡病兒發(fā)生在起病1年內(nèi)。

2.2 臨床心功能

起病時(shí)心功能Ⅱ級者18例，Ⅲ級者69例，Ⅳ級者50例。心功能Ⅱ級起病者多為就診或體檢中意外發(fā)現(xiàn)心臟雜音、心臟擴(kuò)大，無心力衰竭癥狀；心功能Ⅳ級起病者中大部分在來我院就診前既有急性左心衰竭合并肺水腫、心源性休克、心源性暈厥或者阿-斯發(fā)作等表現(xiàn)。心功能Ⅱ級病兒治愈+好轉(zhuǎn)占41.1%,Ⅲ級者占43.3%，Ⅳ級者占30.0%，起病時(shí)心功能Ⅱ、Ⅲ級者預(yù)后情況與Ⅳ級者比較差異有顯著性(χ2=12.758，P<0.05)。

2.3 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)

起病時(shí)病兒LVEF平均值為(39.7±10.4)%，LVFS平均值為(19.9±6.9)%，LVEDd-Z平均值為6.3±3.1，LVESd-Z平均值為7.8±3.8。心功能Ⅱ級者LVESd-Z值低于心功能Ⅳ級者(F=4.980,P<0.01)，但Ⅱ、Ⅲ級間比較差異無顯著性。心功能Ⅱ級者LVEF及LVFS均高于心功能Ⅲ、Ⅳ級者(F=13.636、14.197，P<0.01)。相關(guān)分析顯示，起病時(shí)心功能分級與LVEF、LVFS呈負(fù)相關(guān)(r=-0.341、-0.335，P<0.05)。見表1。雖然治愈、好轉(zhuǎn)、惡化、死亡組中LVEF、LVFS、LVESd-Z值比較差異有顯著性(F=2.840～3.555，P均<0.05)，但僅在死亡組與惡化組間有差異。見表2。另有心內(nèi)血栓形成者3例，2例位于左心房，1例位于左心房和左心室，經(jīng)抗血栓治療后均消失。

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

起病時(shí)病兒proBNP的平均值為(14 031.2±15 025.9)ng/L，CK-MB平均值為(69.2±225.7)U/L，cTnI平均值為(0.27±0.93)μg/L。起病時(shí)不同心功能組間各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無顯著性。見表1。起病時(shí)死亡組proBNP水平顯著高于好轉(zhuǎn)組和惡化組(F=3.105,P<0.05)；起病時(shí)死亡組cTnI水平也明顯高于其他3組(F=3.065,P<0.01)。見表2。

表1 起病時(shí)不同心功能分級組間實(shí)驗(yàn)室及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

表2 不同預(yù)后組間起病時(shí)實(shí)驗(yàn)室及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較)

2.5 治療

137例病兒中，需強(qiáng)心治療者126例(91.97%)，使用洋地黃者117例(85.40%)，使用各類型利尿劑者132例(96.35%)，使用ACEI/ARB者116例(84.67%)。病程中加用了β受體阻滯劑者54例(40.88%)，使用β受體阻滯劑者治愈、好轉(zhuǎn)、惡化、死亡分別為7、18、18、11例，未加用β受體阻滯劑者80例，治愈、好轉(zhuǎn)、惡化、死亡分別為7、19、24、30例，加用β受體阻滯劑與未加用者預(yù)后比較差異無顯著性(P>0.05)。另有16例需抗心律失常治療(11.68%)。

56例臨床疑似iDCM者，10例病兒完成3個(gè)月的正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，其中8例治療后CK-MB、cTnI或心電圖表現(xiàn)較治療前明顯好轉(zhuǎn)，10例病兒中7例病情明顯好轉(zhuǎn)，3例病情惡化(其中1例死亡)；未經(jīng)激素治療的46例病兒中16例好轉(zhuǎn)，30例惡化或死亡，經(jīng)激素治療者預(yù)后明顯改善(χ2=4.209，P<0.05)。

2.6 生存分析

Kaplan-Meier法生存分析顯示，病兒0.5、1.0、2.0、3.0年生存率分別為74.5%、65.6%、65.4%以及59.0%。生存曲線見圖1。自第一次入院后病兒平均生存期為(33.00±2.02)個(gè)月。

3 討 論

本研究入組137例中病兒起病年齡小于1歲者占51.1%，遠(yuǎn)高于其他各年齡層，年長兒起病人數(shù)遠(yuǎn)低于嬰兒。起病時(shí)心功能Ⅲ級以上者占86.7%；起病時(shí)心功能Ⅱ級者預(yù)后優(yōu)于Ⅲ、Ⅳ級者，Ⅲ級者預(yù)后也優(yōu)于心功能Ⅳ級者，此與國內(nèi)外研究結(jié)果基本一致[1-3]，表明起病時(shí)心功能對DCM預(yù)后有一定的預(yù)測價(jià)值。

圖1 病兒生存曲線

研究認(rèn)為起病時(shí)LVEF值較高的病兒預(yù)后優(yōu)于LVEF較低者[6-7]，且LVEF<30%可能提示預(yù)后不良[7]。本研究LVEF值在各預(yù)后組中雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但僅在死亡組與惡化組間有差異；部分病兒起病LVEF<30%者經(jīng)治療后心功能分級及心超指標(biāo)在短期內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)，遠(yuǎn)期預(yù)后良好；亦有少數(shù)病兒起病時(shí)心功能良好，但經(jīng)治療心功能仍不可逆惡化甚至死亡。以上提示LVEF作為單獨(dú)的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)其預(yù)測性可能較差。本研究及國外多項(xiàng)研究顯示，起病時(shí)各預(yù)后組間LVEDd、LVESd等差異無顯著性[8-11]，提示心臟擴(kuò)大程度可能不是有效的預(yù)后評估指標(biāo)。有學(xué)者提出以收縮末期左心室后壁厚度(LVPW)和左心房舒張末期容積(LAD)等作為預(yù)后預(yù)測指標(biāo)[10-11]，但均未在大規(guī)模臨床研究中獲得支持。本文的研究結(jié)果顯示，各級心功能分組中LVEDd-Z值比較差異無顯著性；心功能Ⅱ級者LVESd-Z值低于心功能Ⅳ級者，但Ⅱ級與Ⅲ級之間差異無顯著性。以上結(jié)果提示，超聲心動(dòng)圖各項(xiàng)指標(biāo)并不能完全代表病情嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后，尤其是LVEDd-Z值不管對于起病時(shí)心功能嚴(yán)重程度還是預(yù)后預(yù)測均無價(jià)值。

傳統(tǒng)的心肌酶學(xué)、cTn、心房尿鈉肽等檢查作為常規(guī)檢查廣泛地應(yīng)用于臨床[12]。proBNP被廣泛應(yīng)用于診斷充血性心力衰竭[13]，與短期內(nèi)臨床心功能及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)變化具有較好的一致性。本研究結(jié)果顯示，起病時(shí)proBNP越高，病兒死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，提示其對DCM病兒臨床預(yù)后評估有一定幫助。

近年來雖然包括干細(xì)胞治療在內(nèi)的一些新療法開始應(yīng)用于DCM臨床治療[14-15]，但強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等的傳統(tǒng)治療方法仍然為主要治療方法。以往研究結(jié)果表明，ACEI、螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑能改善DCM病人預(yù)后[16-18]。本研究結(jié)果顯示，β受體阻滯劑的應(yīng)用在各預(yù)后組中差異無顯著性。目前國內(nèi)外均有兒童β受體阻滯劑治療兒童心力衰竭的前瞻性臨床研究，但研究結(jié)果各不相同，對于其療效及臨床應(yīng)用尚無共識[16,18-19]。β受體阻滯劑在兒童心力衰竭中的應(yīng)用仍有爭議。美國一項(xiàng)多中心臨床研究顯示，DCM合并充血性心力衰竭兒童采用β阻滯劑治療未能明顯改善心功能分級、心超指標(biāo)以及生存率[20]。一項(xiàng)針對β受體阻滯劑治療兒童心功能衰竭的Meta分析也未得出支持β受體阻滯劑能改善DCM病兒遠(yuǎn)期預(yù)后的結(jié)論[21]。但臨床上多數(shù)專家仍然對其應(yīng)用持肯定態(tài)度，我們需要更高同質(zhì)化和更加精確的診斷方法來指導(dǎo)兒童β受體阻滯劑的應(yīng)用[20-21]。

免疫抑制療法已廣泛應(yīng)用于成人iDCM的治療[22-23]，近年來在兒科病兒中也開始受到關(guān)注。研究表明，在成年DCM病人中，無論是否有病原學(xué)依據(jù)，糖皮質(zhì)激素均能顯著改善DCM預(yù)后[22]，因此主張只要診斷為DCM者應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療[23]。鑒于兒童DCM與成人存在差異，且心內(nèi)膜心肌活檢在兒童中受到限制，對兒童iDCM診斷往往只能采用間接臨床證據(jù)。近年來，心臟MRI在心肌炎癥診斷中的應(yīng)用越來越多[5]。我中心采用綜合CMR、cTnI、CK-MB及心電圖等指標(biāo)判定心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)情況,具有一定的臨床意義。本研究對疑似iDCM病兒使用糖皮質(zhì)激素治療，70%病兒獲得臨床好轉(zhuǎn)，相比未使用糖皮質(zhì)激素治療的iDCM病兒，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的病兒預(yù)后明顯改善。但本研究樣本量較少，需要更大樣本量的多中心的、隨機(jī)對照臨床研究來驗(yàn)證激素治療的安全性及療效。

本組中統(tǒng)計(jì)的生存率與國外多中心研究數(shù)據(jù)類似，但本研究死亡組中39例死亡病兒30例為首次住院期間死亡，且Kaplan-Meier生存分析顯示病兒生存時(shí)間較短，鑒于我院為區(qū)域性國家兒童醫(yī)學(xué)中心，住院大部分病兒為其他地區(qū)病重甚至病危病兒轉(zhuǎn)運(yùn)而來，病兒病情往往較重，死亡率估計(jì)值可能偏高。因此，我們需要更準(zhǔn)確的多中心的流行病學(xué)資料來預(yù)測兒童DCM的起病狀況及病死率，以提高對兒童DCM的診治水平。

總之，兒童原發(fā)性DCM起病年齡小、進(jìn)展快、預(yù)后不佳，但仍有1/3病兒可達(dá)到臨床治愈或好轉(zhuǎn)；在傳統(tǒng)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管治療基礎(chǔ)上，加用糖皮質(zhì)激素治療可改善iDCM病兒預(yù)后；但β受體阻滯劑治療的有效性仍需進(jìn)一步評估。