趙子淇

[摘要]目的本研究旨在探索中國(guó)急性冠脈綜合征（ACS）患者冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PcI）術(shù)后氯吡格雷抵抗（CPG resistance，CPGR），為氯吡格雷精準(zhǔn)用藥提供理論依據(jù)。方法回顧性篩選2003年1月～2015年12月528例ACS并進(jìn)行PCI患者，以二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率>46%定義為氯吡格雷抵抗組，血小板聚集率≤46%定義為氯吡格雷敏感組，分析兩組之間發(fā)生氯吡格雷抵抗的幾率，指導(dǎo)臨床用藥。結(jié)果依據(jù)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率分組，氯吡格雷抵抗組共300例（56%），敏感組共228例（44%）。采用血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）根據(jù)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)論 了解氯吡格雷抵抗對(duì)氯吡格雷精準(zhǔn)用藥及預(yù)后均有臨床指導(dǎo)意義。

[關(guān)鍵詞]急性冠脈綜合征；PCI術(shù)后；氯吡格雷；精準(zhǔn)用藥

[中圖分類號(hào)]R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

急性冠脈綜合征（ACS）是危害國(guó)人健康的常見病。冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是治療方法之一。阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療是PCI術(shù)后預(yù)防支架血栓、腦中風(fēng)等缺血性心腦血管事件的常規(guī)方案。但由于個(gè)體差異，研究顯示約4%～30%的患者服用常規(guī)劑量的氯吡格雷達(dá)不到預(yù)期的抗血小板療效。氯吡格雷是一種前體藥物，需經(jīng)過兩步代謝生成活性代謝產(chǎn)物，其中細(xì)胞色素P450（CYP）2C19參與了氯吡格雷的兩次代謝。

1研究方法

1.1研究人群

回顧性收集2003年1月～2015年12月入院528例ACS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：服用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d抗血小板持續(xù)治療3天后進(jìn)行血小板聚集率檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：慢性肝病病史，嚴(yán)重腎功能不全，合并出血性疾病，原發(fā)性血小板減少癥，紫癜等以及有抗凝藥物的禁忌證，只使用單抗治療，合并使用華法林，同時(shí)使用西洛他唑或替格瑞洛等新型抗血小板藥物。

1.2血小板聚集率

枸櫞酸抗凝管采血5 mL，進(jìn)行血小板功能檢測(cè)，采用Chrono-Log Lume-Aggregometer（model 700）測(cè)定血小板聚集率。

1.3血栓彈力圖

采用自然全血法，將靜脈血取出后立即放入盛血杯內(nèi)測(cè)定。

1.4氯吡格雷抵抗定義

將ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率>46%定義為CPGR，以ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≤46%定義為氯吡格雷敏感。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n），百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用x²檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究人群的基線水平

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入528例診斷為急性冠脈綜合征并行PCI的患者，依據(jù)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率分組，氯吡格雷抵抗組共300例（56%），敏感組共228例（44%）。年齡32～83歲，平均（59.39±9.77）歲。其中肌酐（Cr）、尿酸（UA）、空腹血糖（GLU）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）結(jié)果不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)和四分位數(shù)來表示離散程度。結(jié)果顯示兩組人群一般情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明患者的年齡與合并用藥等均不是引起氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素，見表1。

2.2血栓彈力圖與氯吡格雷抵抗的關(guān)聯(lián)性

分析兩組間，抵抗組r值及K值明顯減少，而ma值及mε值增大。敏感組接近正常值。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。

2.3不同基因型對(duì)應(yīng)的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率

不同基因型ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率的差異。見表2。

3結(jié)論

氯吡格雷系新型的ADP受體拮抗劑，1997年被美國(guó)FDA認(rèn)證心肌梗死、卒中、外周動(dòng)脈疾病二級(jí)預(yù)防用藥，成為冠心病患者經(jīng)皮冠脈介入手術(shù)（PCI）及急性冠脈綜合征患者的主要治療藥物之一。然而，其抗血小板聚集效果存在很的個(gè)體差異性，且具有不可預(yù)測(cè)性，CPGR的出現(xiàn)已影響其療效發(fā)揮，值得進(jìn)一步研究和探討。

本研究結(jié)果顯示血栓彈力圖的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)于了解CPGR是否存在和臨床用藥具有極強(qiáng)指導(dǎo)意義。而CPGR的存在與CYP2C19不同基因型對(duì)ADP誘導(dǎo)相關(guān)。CYP2C19基因檢測(cè)對(duì)了解CPGR和血小板高反應(yīng)者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率有明顯相關(guān)性。如CYP2C19基因突變時(shí)，人體代謝氯吡格雷的酶活性降低，進(jìn)而代謝活性產(chǎn)物降低，無法達(dá)到預(yù)期的臨床療效，隨著突變位點(diǎn)的增加，酶的活性就越低。也有報(bào)道攜帶CYP2C19突變基因的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。既往研究顯示隨著血小板聚集率的增加，患者發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。

4討論

本研究揭示了血栓彈力圖和基因檢測(cè)是預(yù)測(cè)患者對(duì)血小板的反應(yīng)性的方法之一，在患者進(jìn)行PCI治療之前進(jìn)行血栓彈力圖，基因型檢測(cè)，可根據(jù)患者選擇適合的治療方案，避免因藥物未起效而發(fā)生急性心血管事件，如支架血栓、急性心梗等。并可預(yù)測(cè)患者的氯吡格雷抵抗風(fēng)險(xiǎn)，為中國(guó)ACS患者精準(zhǔn)使用氯吡格雷提供參考依據(jù)㈣。

本文編輯：李豆