龔柳 張?jiān)圃?/p>

摘 要 缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致死致殘率和高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。首次腦卒中后針對(duì)卒中復(fù)發(fā)的可控危險(xiǎn)因素進(jìn)行有效干預(yù)，對(duì)減少卒中復(fù)發(fā)、改善患者預(yù)后等都具有重要意義。目前，缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素尚不完全清楚，筆者對(duì)缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防常見(jiàn)的可控因素、藥物治療以及手術(shù)治療的研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 缺血性腦卒中 復(fù)發(fā) 二級(jí)預(yù)防 危險(xiǎn)因素

中圖分類(lèi)號(hào)：R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）17-0022-03

Study on the secondary prevention of ischemic stroke

GONG Liu1， ZHANG Yunyun2

（1. Department of Neurology， Baoshan Branch of Shuguang Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201999， China； 2. Department of Neurology， Yueyang Hospital of Integrative Chinese & Western Medicine affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT Ischemic stroke is characterized by high morbidity， mortality and disability and high rate of recurrence. The effective intervention for controllable risk factors of stroke recurrence after the first stroke is of great significance in reducing stroke recurrence and improving prognosis of patients. At present， the risk factors for the recurrence of ischemic stroke are not completely clear. the common controllable factors， drug treatment and surgical treatment of the secondary prevention of ischemic stroke were reviewed.

KEy WORDS ischemic stroke； recurrence； secondary prevention； risk factors

缺血性腦卒中是由各種原因引起腦部血液供應(yīng)障礙，局部腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧性壞死，進(jìn)一步表現(xiàn)為相應(yīng)神經(jīng)功能障礙的一類(lèi)臨床綜合征，是腦卒中最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占70%～80%。研究表明，中國(guó)缺血性腦卒中后第一年復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%[1]。對(duì)于缺血性腦卒中患者來(lái)說(shuō)，及時(shí)有效的二級(jí)預(yù)防不僅可以減少?gòu)?fù)發(fā)，降低致殘率，改善生活質(zhì)量，減輕家庭負(fù)擔(dān)，還可以降低死亡率。筆者對(duì)缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 控制腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素可分為不可預(yù)防因素和可預(yù)防因素。研究表明，性別、年齡為缺血性腦卒中復(fù)發(fā)不可預(yù)防因素[2-4]，常見(jiàn)的可預(yù)防因素有高血壓、糖尿病、脂代謝異常、高同型半胱氨酸、吸煙等。

1.1 高血壓

中國(guó)腦血管病防治指南[5]指出，腦卒中無(wú)論是初發(fā)還是再發(fā)，高血壓都是一種密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素，患者血壓水平>160/100 mmHg可使卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。左惠娟等[6]對(duì)326例腦卒中患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，具有高血壓的患者，再發(fā)率為15.6%，不論血壓控制是否達(dá)標(biāo)，與無(wú)高血壓病史患者相比腦卒中復(fù)發(fā)率增加。經(jīng)屏等[7]對(duì)594例缺血性腦卒中患者30 d內(nèi)復(fù)發(fā)的22例患者研究發(fā)現(xiàn)，高血壓是腦卒中早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR值為4.9。Wang等[1]對(duì)11 560例缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究，伴有高血壓的腦卒中患者年復(fù)發(fā)率為18%，而無(wú)高血壓的腦卒中患者年復(fù)發(fā)率為17%，兩者比較無(wú)顯著性差異，但高血壓和小血管病因的腦卒中患者的復(fù)發(fā)率明顯相關(guān)。因此，首次腦卒中后患者，密切監(jiān)測(cè)血壓水平至關(guān)重要。成人高血壓管理指南推薦高血壓患者同時(shí)患有缺血性腦卒中的降壓目標(biāo)為<140/90 mmHg。

1.2 糖尿病

Jia等[8]分析了2007—2008年發(fā)生的急性缺血性腦卒中患者，合并糖尿病患者在缺血性腦卒中第一次發(fā)生后3～6個(gè)月內(nèi)發(fā)生死亡或生活依賴(lài)及復(fù)發(fā)與無(wú)糖尿病的患者相比，均有顯著升高。左惠娟等[6]研究表明，血糖控制未達(dá)標(biāo)的糖尿病患者，再發(fā)腦卒中危險(xiǎn)增加2.288倍。張明等[9]對(duì)269例缺血性腦卒中患者的研究表明，缺血性腦卒中再發(fā)的危險(xiǎn)因素與空腹血糖水平升高有關(guān)。陳鵬等[10]對(duì)401例寧夏地區(qū)缺血性腦卒中患者進(jìn)行復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的單因素和多因素分析，均表明糖尿病是導(dǎo)致缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。綜上所述，糖尿病是缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中需要高度重視的危險(xiǎn)因素。但有研究表明，血糖水平控制過(guò)低并不能降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且還有可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此，必須合理應(yīng)用藥物控制血糖，避免低血糖事件帶來(lái)的危害。目前尚無(wú)足夠的證據(jù)推薦某1種降糖藥物針對(duì)預(yù)防腦卒中更有優(yōu)勢(shì)[12]。另外，即使缺血性腦卒中患者無(wú)糖尿病史，也要及時(shí)篩查血糖及糖化血紅蛋白，以便早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)糖代謝異常或糖尿病[13]。同時(shí)，嚴(yán)格的生活方式干預(yù)、合理的營(yíng)養(yǎng)等也同等重要。

1.3 高脂血癥

高脂血癥與缺血性腦卒中再發(fā)密切相關(guān)[6， 9-10]，是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的重要因素。有研究對(duì)934例急性缺血性腦卒中患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，提示缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)與高脂血癥呈正相關(guān)。

1.4 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成而導(dǎo)致腦卒中反復(fù)發(fā)生。Hcy水平升高可增加腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Rueda-Clausen等[14]研究表明，中度高Hcy血癥（HtHcy，12～50 μmol/L）與腦卒中存在較強(qiáng)關(guān)聯(lián)（OR=8.97）。汪亞坤等[15]對(duì)90例缺血性腦卒中患者進(jìn)行分析，HtHcy使缺血性腦卒中病情容易進(jìn)展，腦血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，影像學(xué)上以多發(fā)梗死病灶多見(jiàn)。HtHcy是心腦血管病的一個(gè)危險(xiǎn)因素[16]。馮泉[17]對(duì)98例缺血性腦卒中患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HtHcy是復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Zhang等[18]對(duì)1 823例患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，Hcy最高的患者腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較Hcy最低者增加1.74倍。Hcy輕度到中度增高的近期發(fā)生缺血性腦卒中的患者，補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12能降低Hcy水平。但降低Hcy水平是否能減少腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)還缺乏足夠的證據(jù)[13]。

1.5 吸煙

眾所周知，吸煙可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并引起血管收縮、管壁變厚、管腔狹窄等病理改變，吸煙者心腦血管疾病的發(fā)病率明顯升高。陳輝等[19]研究了1 799例新發(fā)的腦卒中患者，隨訪1年，證實(shí)吸煙為腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。張明[9]和陳鵬[10]的研究均表明吸煙是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。首次腦卒中后戒煙在降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)中起重要作用[20-21]。

1.6 心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)的重要并發(fā)癥是心源性栓塞。研究表明，心房顫動(dòng)是缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[6， 10， 17]。

2 腦卒中復(fù)發(fā)的藥物預(yù)防

2.1 抗血小板治療

國(guó)外腦卒中預(yù)防指南中明確抗血小板治療為缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的重要一環(huán)，主要抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑、噻氯匹定。在缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者中，抗血小板治療可使卒中再發(fā)率降低11%～15%[22]。CHARISMA研究提示，長(zhǎng)期聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林治療，并沒(méi)有比單用阿司匹林更有效地減少腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，相反增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于有癥狀的患者，長(zhǎng)期聯(lián)合用藥有更有利的趨勢(shì)[23]。針對(duì)中國(guó)伴有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)急性輕型缺血性腦卒中或TIA患者的CHANCE研究表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組90 d內(nèi)腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比阿司匹林單藥治療下降，并沒(méi)有增加出血風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)TIA患者或非心源性缺血性腦卒中患者，則建議給予口服抗血小板藥物預(yù)防復(fù)發(fā)，首選阿司匹林（50～325 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d），阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫或西洛他唑可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代藥物治療[12]。新型抗血小板藥物替格瑞洛是一種可逆的P2Y12受體拮抗劑，PLATO研究中43個(gè)國(guó)家的18 624名急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者，替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合用藥與氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合用藥相比，沒(méi)有明顯增加嚴(yán)重出血，但明顯降低心血管死亡和心肌梗死的發(fā)生率。對(duì)于缺血性腦卒中患者，替格瑞洛的抗血小板治療作用是否優(yōu)于氯吡格雷，尚有待更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 心房顫動(dòng)患者的抗栓治療

研究表明[24]，與安慰劑相比，華法林治療可使心房顫動(dòng)患者的卒中再發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）下降67%，阿司匹林也可使心房顫動(dòng)患者卒中再發(fā)的RR下降21%，但效果不及華法林。華法林抗凝治療的最佳劑量是維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在2.0～3.0，可以兼顧療效與出血風(fēng)險(xiǎn)[25]。新型口服抗凝藥物如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等由于無(wú)需頻繁監(jiān)測(cè)INR值等優(yōu)點(diǎn)而受到外國(guó)指南推薦。對(duì)于大面積腦栓塞患者（如栓塞面積超過(guò)MCA供血區(qū)1/3），指南中指出應(yīng)數(shù)周后開(kāi)始抗凝治療，并根據(jù)個(gè)體情況評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)[26]。

2.3 他汀類(lèi)藥物

2013年，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的缺血性腦卒中或TIA被劃歸為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病范疇，他汀類(lèi)藥物是該類(lèi)疾病二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)治療方案之一。SPARCL研究是針對(duì)非心源性缺血性腦卒中或TIA患者的二級(jí)預(yù)防的降脂藥物研究，共入組4 731位TIA或腦卒中患者，給予強(qiáng)化降低膽固醇治療（阿托伐他汀80 mg/d）4.9年，可使腦卒中再發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低16%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低2.2%。他汀類(lèi)藥物能降低膽固醇，改善內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)，增加血小板穩(wěn)定性，抗血小板聚集。《歐洲血脂異常管理指南（2016年）》強(qiáng)調(diào)LDL-C的降低幅度與減少心血管事件有關(guān)，設(shè)定了更嚴(yán)格的LDL-C治療目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)了ACS患者的早期、強(qiáng)化他汀治療[27]。LDL-C每降低1 mmol/L（40 mg/dl），卒中風(fēng)險(xiǎn)降低17%[38]。

3 手術(shù)治療

3.1 頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和頸動(dòng)脈支架置入術(shù)

趙霞等[29]對(duì)357例缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究，復(fù)發(fā)組患者頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率較初發(fā)組患者明顯升高，且頸動(dòng)脈狹窄程度主要為中度和重度狹窄。北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)研究（NASCET）和歐洲頸動(dòng)脈手術(shù)試驗(yàn)（ECST）顯示，頸動(dòng)脈重度狹窄患者（狹窄程度70%～99%）行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療相比，可降低致殘性腦卒中復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)；頸動(dòng)脈中度狹窄患者（狹窄程度50%～69%），在權(quán)衡手術(shù)利弊后考慮是否進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)；對(duì)于狹窄程度小于50%的患者，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大于獲益。隨著血管內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展，自20世紀(jì)90年代開(kāi)始，頸動(dòng)脈支架置入術(shù)成為頸動(dòng)脈狹窄的另一種外科治療手段。頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)與支架置入術(shù)治療頸動(dòng)脈再通試驗(yàn)（CREST）表明，兩種手術(shù)的總體有效率和手術(shù)安全性無(wú)明顯差異。但頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的遠(yuǎn)期療效尚待更多的臨床證據(jù)加以證實(shí)。

3.2 顱內(nèi)動(dòng)脈支架置入術(shù)

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的常見(jiàn)病因，且與腦卒中復(fù)發(fā)有關(guān)。顱內(nèi)動(dòng)脈支架置入術(shù)是缺血性腦卒中的治療方法之一。但SAMMPRIS研究表明[30]，單純的內(nèi)科強(qiáng)化治療對(duì)腦卒中再發(fā)的預(yù)防作用反而優(yōu)于顱內(nèi)動(dòng)脈支架治療聯(lián)合內(nèi)科強(qiáng)化治療，因此目前動(dòng)脈支架用于治療缺血性腦卒中尚有爭(zhēng)議。

4 結(jié)語(yǔ)

早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，對(duì)控制復(fù)發(fā)有重要意義。在加強(qiáng)可控危險(xiǎn)因素的管理、抗血小板等藥物預(yù)防、手術(shù)治療的同時(shí)，也應(yīng)該養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，戒煙、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)和保持良好的心態(tài)，對(duì)預(yù)防缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)也是至關(guān)重要的。還有諸多不確定的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素如中醫(yī)體質(zhì)、遺傳因素等需要進(jìn)一步研究，對(duì)預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)、進(jìn)行高危人群的篩選和治療提供理論依據(jù)。醫(yī)院和社會(huì)也應(yīng)加大缺血性腦卒中的健康宣教，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

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