武錟洋，王朝明，付 奔，柴曉云

(1.第二軍醫(yī)大學(xué) 藥學(xué)院 有機化學(xué)教研室，上海 200433；2.第二軍醫(yī)大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員六隊，上海 200433；3. 煙臺大學(xué) 藥學(xué)院，山東 煙臺 264005)

疼痛是最為常見、最為困擾的痛苦之一。各種疾病或因素都可能造成或大或小的疼痛，甚至外科手術(shù)之后都會引起疼痛。臨床上常用強阿片類鎮(zhèn)痛藥嗎啡鎮(zhèn)痛，尤其是外科手術(shù)后和癌癥的鎮(zhèn)痛[1-6]，但嗎啡的成癮性和依賴性對人危害重大。非阿片類和弱阿片類鎮(zhèn)痛藥副作用較小，且無成癮性和依賴性，多用于輕中度疼痛或者外科手術(shù)后和癌癥疼痛的輔助治療劑[7-8]。

非阿片類鎮(zhèn)痛藥鹽酸丙帕他莫(Propacetamol hydrochloride)，化學(xué)名：二乙胺基乙酸4-(乙酰胺基)苯酯鹽酸鹽，簡稱丙帕他莫，是對乙酰氨基酚的前體藥物，易溶于水，穩(wěn)定性好，其水溶液較為穩(wěn)定。靜脈注射或肌內(nèi)注射后可迅速被血漿酯酶水解并釋放出對乙酰氨基酚，且水解速度快，鎮(zhèn)痛效果顯著且作用時間長，副作用小，克服了對乙酰氨基酚的不穩(wěn)定性，可以有效替代嗎啡作為鎮(zhèn)痛藥。近年來，丙帕他莫在外科手術(shù)后和癌癥疼痛對癥治療中應(yīng)用廣泛。

目前文獻報道的丙帕他莫合成路線基本都是以對乙酰氨基酚為原料[9-12]。吉愛國等人[9]報道了以N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，不加任何催化劑和縛酸劑，對乙酰氨基酚氯乙?；缓蟛唤?jīng)碘代直接氨化，反應(yīng)時間長，收率低(16%)。在此基礎(chǔ)上，唐渝等人[10]以丙酮為反應(yīng)溶劑，碳酸鉀為催化劑和縛酸劑進行氯乙酰化，中間體不經(jīng)純化，用碘化鉀作催化劑直接進行氨化，收率達47%。唐玲等人[11]以丙酮為反應(yīng)溶劑，碳酸鉀為催化劑和縛酸劑進行氯乙酰化，然后用碘化鉀作為催化劑進行氨化，兩步反應(yīng)均加熱回流，而后酸化成鹽，用乙醇重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物，收率達68%，可能溫度對反應(yīng)收率存在一定影響。陳曉英等人[12]以丙酮為反應(yīng)溶劑，吡啶為催化劑和縛酸劑進行氯乙?；弥虚g體氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯，然后不經(jīng)碘化，將反應(yīng)中間體分批加入二乙胺反應(yīng)液中，反應(yīng)畢，乙醚萃取，丙酮溶解后通入氯化氫酸化成鹽，用乙醇重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物，收率達52%。文獻報道的方法收率均較低。我們通過改變反應(yīng)溫度，催化劑，反應(yīng)溶劑，分解反應(yīng)步驟，改變后處理方法等進一步提高反應(yīng)收率。

本文以對乙酰氨基酚為起始原料，丙酮為反應(yīng)溶劑，吡啶作催化劑和縛酸劑進行氯乙?；磻?yīng)得到中間體，然后以丙酮為反應(yīng)溶劑，碘化鉀為催化劑，與二乙胺反應(yīng)，反應(yīng)畢酸化成鹽并純化得鹽酸丙帕他莫終產(chǎn)物。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

熔點用YRT-3熔點測定儀(溫度未校正)測定，質(zhì)譜用安捷倫1100型質(zhì)譜儀，1H NMR用Bruker spectmspin AC-P300(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))測定。

對乙酰氨基酚(分析純，上海泰坦科技股份有限公司)，丙酮(分析純，太倉滬試試劑有限公司)，吡啶(分析純，上海麥克林生化科技有限公司)，氯乙酰氯(分析純，上海百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司)，碘化鉀(分析純，上海泰坦科技股份有限公司)，無水乙醇(分析純，上海泰坦科技股份有限公司)，二乙胺(分析純，上海泰坦科技股份有限公司)。

1.2 實驗方法

圖1 鹽酸丙帕他莫的合成路線

1.2.1 氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯的合成

稱取對乙酰氨基酚200 g(1.325 mol,1 eq)加入3 L三頸瓶中，量取丙酮1.2 L加入，加入吡啶129 mL(1.600 mol,1.2 eq)，冰浴下，機械攪拌并緩慢滴加氯乙酰氯126 mL(1.600 mol,1.2 eq)，約1 h滴完，冰浴下繼續(xù)反應(yīng)0.5 h，室溫反應(yīng)6 h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入1.5 L冰水中，攪拌，有白色固體析出。靜置0.5 h至無固體析出，過濾，溫水(30～40℃)洗滌(500 mL*3)，干燥得白色粉末狀固體氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯280 g，收率93%。

1.2.2 鹽酸丙帕他莫粗品制備

稱取氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯 100 g(0.44 mol,1 eq)加入3 L三頸瓶中，量取丙酮1.2 L加入，另稱取碘化鉀3.6 g(0.022 mol,0.05 eq)加入反應(yīng)液，40 ℃下加入二乙胺227 mL(2.2 mol,5 eq)，反應(yīng)約2h，過濾，蒸干，用1 L丙酮溶解，向溶液中滴加氯化氫丙酮溶液，有白色粉末析出，滴至pH值1～2，放置半小時至無固體析出，過濾，丙酮洗滌(100 mL*3)，干燥得淡黃色鹽酸丙帕他莫粗品119 g。

1.2.3 鹽酸丙帕他莫精制

將119 g鹽酸丙帕他莫粗品加入3 L三頸瓶中，加入1.5 L(1 g/12.5 mL)無水乙醇，加熱回流至完全溶解，稱取活性炭6 g加入，繼續(xù)回流15 min，趁熱過濾，無水乙醇洗滌(100 mL*3)，干燥得白色粉末狀固體丙帕他莫110.2 g，收率83%。

2 結(jié)果與討論

2.1 氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯的合成及鑒定

文獻[9]以N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑制備鹽酸丙帕他莫的反應(yīng)收率較低，這可能是由于N,N-二甲基甲酰胺為極性溶劑，溶解性較好，在加水時產(chǎn)物析出不完全。另外，N,N-二甲基甲酰胺的沸點較高，殘留溶劑難以去除完全，因此我們選取丙酮作為反應(yīng)溶劑。文獻[10-11]以丙酮為反應(yīng)溶劑，以碳酸鉀為催化劑和縛酸劑，由于碳酸鉀為無機物，不溶于丙酮，兩相反應(yīng)效果不佳，且碳酸鉀的堿性太強，生成的中間體氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯和終產(chǎn)物丙帕他莫均可部分的水解，導(dǎo)致收率較低。文獻[12]以吡啶為催化劑和縛酸劑，氨化一步未經(jīng)過碘代催化，因此收率較低，并且反應(yīng)畢采用了萃取的方式來提純化合物，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。我們選用吡啶進行氯乙?；磻?yīng)，吡啶既可以做為?；磻?yīng)的縛酸劑，又可作為?；磻?yīng)的催化劑(這是因為吡啶與氯乙酰氯形成吡啶氯乙酰基活性中間體，增強了氯乙?；孽；芰?，然后用冰水處理得中間體。該方法收率高，后處理簡單，吡啶可通過水洗除去。中間體為白色粉末狀固體，1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 10.03 (s,1H),7.59 (d,J = 8.9 Hz,1H),7.07 (d,J = 8.9 Hz,1H),4.65 (s,2H),2.02 (s,3H)；13C NMR (75MHz,DMSO-d6) δ 168.76,167.00,145.72,137.80,122.05,120.36,41.76,24.38; MS (ESI) m/z calcd。For C10H10ClNO3228.03,Found,228.07 [M+H]+。

2.2 鹽酸丙帕他莫的合成及鑒定

碘化鉀在此反應(yīng)中用作催化劑，氯經(jīng)碘代后可加快親核取代反應(yīng)的進程。終產(chǎn)物丙帕他莫的合成是一個親核取代反應(yīng)，此反應(yīng)生成等量的鹽酸，一般我們通過加入堿做縛酸劑的方法來除去生成的鹽酸，從而加快反應(yīng)進程，促進反應(yīng)的進行。文獻[9-11]使用了碳酸鉀做縛酸劑，后處理難以除去?？紤]到該反應(yīng)恰巧用到二乙胺，屬于有機堿，且廉價易得，所以我們將二乙胺用5倍量，既可作為反應(yīng)原料，又可作為縛酸劑，避免了其他堿的引入，反應(yīng)畢通過蒸餾的方法將其除去，從而提高了反應(yīng)收率。在酸化成鹽的步驟中，我們最初是通過向丙帕他莫的丙酮溶液中通入氯化氫的方法來成鹽，但是氯化氫的量難以控制，氯化氫量多了之后產(chǎn)物就會變得粘稠，導(dǎo)致產(chǎn)物純度較低；后來我們將氯化氫制備成氯化氫的丙酮溶液，然后逐漸加入到產(chǎn)物的丙酮溶液，通過調(diào)節(jié)pH值來確定滴加終點，從而得丙帕他莫粗品，丙帕他莫粗品的精制選用無水乙醇作溶劑，無水乙醇的加入比例通過摸索最后確定為1∶12.5，析出產(chǎn)物收率高，純度好。鹽酸丙帕他莫為白色粉末狀固體，1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 10.01 (s,1H),7.60 (d,J = 8.9 Hz,1H),7.04 (d,J = 8.9 Hz,1H),3.55 (s,2H),2.63 (q,J = 7.1 Hz,4H),2.04 (s,3H),1.01 (t,J = 7.2 Hz,3H)；13C NMR (75MHz,DMSO-d6) δ 170.46,168.68,145.86,137.39,122.27,120.29,53.98,47.47,24.34,12.89；MS (ESI) m/z calcd。For C14H20N2O3265.15,Found,265.18 [M+H]+。

3 結(jié)論

改進后鹽酸丙帕他莫的合成操作簡單，所用試劑廉價經(jīng)濟，反應(yīng)收率高，大大降低了生產(chǎn)成本，更易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的工業(yè)價值和潛在的社會經(jīng)濟效益。