劉 璐 孫馥箐 趙洛鵬 景向紅 李 彬△

（1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸科，北京100010；2 中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京100700；3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京100006）

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛之一，女性的患病率為男性4～8倍，其中60%的病人頭痛發(fā)作與月經(jīng)周期密切相關(guān)，因而稱之為月經(jīng)性偏頭痛。目前根據(jù)2013年ICHD-3 (beta) 診斷月經(jīng)性偏頭痛分為單純性月經(jīng)性偏頭痛 (pure menstrual migraines,PMM) 及月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛 (menstrually related migraines, MRM)。月經(jīng)性偏頭痛一般不伴有先兆癥狀，其較非月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作程度更劇烈，持續(xù)時間更長，且由于卵巢激素尤其是雌激素水平降低，導(dǎo)致其對藥物治療常不敏感[1]。且有研究表明，月經(jīng)性偏頭痛的疼痛程度、致殘水平及疼痛發(fā)作時長在月經(jīng)周期第1～2天最嚴(yán)重[2]。其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前研究發(fā)現(xiàn)存在雌激素撤退機(jī)制及前列腺素釋放機(jī)制，且在雌激素撤退機(jī)制理論背景下發(fā)現(xiàn)雌激素撤退使得5-羥色胺水平降低，因此引發(fā)并加劇了偏頭痛。根據(jù)如上發(fā)病機(jī)制，目前針對月經(jīng)性偏頭痛治療藥物分類有曲普坦類（5-羥色胺受體激動劑）、激素類及前列腺素合成抑制劑。綜上所述，不斷深入探索月經(jīng)性偏頭痛發(fā)病機(jī)制及采取規(guī)范有效的措施預(yù)防和治療，對解除病人的痛苦、提高生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。本文將對月經(jīng)性偏頭痛的流行病學(xué)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制、藥物治療逐一進(jìn)行綜述，為月經(jīng)性偏頭痛臨床管理規(guī)范提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

一、月經(jīng)性偏頭痛的流行病學(xué)

在美國，Maasumi等人研究提示單純性月經(jīng)性偏頭痛的患病率為1%，而月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛的患病率為6%～7%[3]；在德國，Couturier等人研究發(fā)現(xiàn)在女性中月經(jīng)性偏頭痛的患病率為3%[4]；在挪威，Vetvik等人的一項關(guān)于月經(jīng)性偏頭痛患病率研究中發(fā)現(xiàn)[5]，月經(jīng)性偏頭痛病人的患病率為7.6%，無先兆性月經(jīng)性偏頭痛占6.1%，先兆性月經(jīng)性偏頭痛占0.6%，其中占女性偏頭痛病人的22%。在偏頭痛病人群體中，單純性月經(jīng)性偏頭痛的患病率為0.85～14.1%，月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛的患病率為3%～71.4% ，月經(jīng)性偏頭痛的患病率為3.85%～78.6%[5]。大于20%的女性偏頭痛發(fā)生在30～34歲，此時段是育齡女性偏頭痛發(fā)生的峰值期。在我國，據(jù)統(tǒng)計偏頭痛患病率約為9.3%[6]，但目前尚未有我國范圍內(nèi)的月經(jīng)性偏頭痛流行病學(xué)研究。

二、月經(jīng)性偏頭痛(Menstrual migraine, MM)的診斷

2013國際頭痛協(xié)會頭痛分類委員會制定了偏頭痛分類，將月經(jīng)性偏頭痛作為無先兆性偏頭痛的一個亞型，根據(jù)2013年ICHD-3 (beta) 診斷[7]附錄將其分為2個類型：單純性月經(jīng)性偏頭痛 (pure menstrual migraines, PMM)、月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛 (menstrually related migraines, MRM)。按照慣例，月經(jīng)第1天記作+1 d，前1天記作-1 d。其中，月經(jīng)是指子宮內(nèi)膜的規(guī)律性出血，可以是正常的月經(jīng)周期所致，也可以是口服復(fù)方激素類避孕藥及周期性的激素替代療法所致的外源性雌孕激素的撤退性出血。當(dāng)病人的PMM/MRM與外源性雌激素撤退相關(guān)時，可以診斷PMM/MRM或雌激素撤退性頭痛(estrogen withdrawal migraine)。

（一）單純性月經(jīng)性偏頭痛 (pure menstrual migraines, PMM)

單純性月經(jīng)性偏頭痛具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[7]：發(fā)生在月經(jīng)來潮的女性；符合無先兆性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭痛發(fā)生在月經(jīng)前2 d到月經(jīng)發(fā)生后3 d；連續(xù)的3個月經(jīng)周期中至少有2個周期頭痛發(fā)作；在月經(jīng)周期的其他時間沒有偏頭痛發(fā)作。

（二）月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛 (menstrually related migraine without aura, MRM)

月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[7]:發(fā)生在有月經(jīng)來潮的女性；符合無先兆性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭痛發(fā)生在月經(jīng)前2 d到月經(jīng)發(fā)生后3 d；連續(xù)的3個月經(jīng)周期中至少有2次發(fā)作；在月經(jīng)周期的其他時間也有偏頭痛的發(fā)作。

三、月經(jīng)性偏頭痛的發(fā)病機(jī)制

月經(jīng)周期的產(chǎn)生是下丘腦、垂體、卵巢、子宮內(nèi)膜相關(guān)協(xié)調(diào)作用的結(jié)果。月經(jīng)性偏頭痛最主要的誘發(fā)因素被認(rèn)為是雌激素撤退效應(yīng)，而雌激素水平的改變也會影響偏頭痛的發(fā)病，例如懷孕期間雌激素水平上升、口服避孕藥及更年期激素替代療法可減少偏頭痛發(fā)作，而更年期雌激素水平下降可增加偏頭痛發(fā)作[8]。雌激素撤退機(jī)制并非月經(jīng)性偏頭痛的唯一發(fā)病機(jī)制，目前研究發(fā)現(xiàn)可能存在前列腺素釋放機(jī)制。

（一）雌激素機(jī)制

雌激素在經(jīng)期呈周期性變化，在月經(jīng)第7天卵泡分泌雌激素，雌激素量迅速增加，于排卵前形成高峰，排卵后1～2天，黃體開始分泌雌激素使血循環(huán)中雌激素又逐漸上升。雌激素水平在每月的周期波動兩次，一次在排卵期左右，一次在黃體后期。在這兩個階段，雌激素的水平到達(dá)峰值，然后急劇下降。自70年代起，研究發(fā)現(xiàn)在月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛和非月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛病人月經(jīng)周期各階段，其雌激素水平改變無明顯差異[9,10]。隨后Somerville教授發(fā)表了一系列經(jīng)典研究證實，在月經(jīng)周期前給予雌二醇(Estradiol)可以推遲月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作，因其阻止了黃體后期(late luteal phase)雌二醇的下降。這些研究[11～13]說明月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作也許由于“雌激素撤退”效應(yīng)("estrogen withdrawal" effect)，且人為提升雌激素水平可以防止偏頭痛發(fā)作。且研究發(fā)現(xiàn)雌激素可作用于中樞5-羥色胺能和阿片肽能神經(jīng)元，調(diào)控神經(jīng)元活性和受體密度。例如，雌激素可使得5-羥色胺受體敏感性增加，雌激素撤退則使得5-羥色胺水平降低[14]，且5-羥色胺水平降低可直接引發(fā)并加劇偏頭痛發(fā)作[15,16]。根據(jù)此理論，臨床中應(yīng)用曲普坦類（5-羥色胺受體激動劑）防治月經(jīng)性偏頭痛[17]。

在女性生育年齡其偏頭痛患病率較高，其妊娠期偏頭痛緩解，分娩后多又恢復(fù)到以前的狀態(tài)，這說明激素水平波動與月經(jīng)性偏頭痛具有因果關(guān)系。MacGregor教授評估了雌激素下降和偏頭痛發(fā)生的關(guān)系，證實了經(jīng)前期雌激素撤退導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生這一結(jié)論[18]。基于雌激素撤退效應(yīng)理論，近期Pavlovi?教授開展了如下研究[19]：研究納入了114名具有偏頭痛病史的女性，以及223名無偏頭痛病史的女性作為對照組，采集了排卵周期的激素水平峰值、每日平均水平、每個激素高峰期后5天內(nèi)每日激素的下降率，包括共軛尿雌激素(E1c)、孕二醇-3-葡糖苷酸、促黃體激素和促卵泡激素。其研究結(jié)果顯示，偏頭痛病人E1c在黃體功能峰值后2天的下降更為明顯，無論是絕對下降速度(33.8 pg/mg Crvs.23.1 pg/mg Cr；P= 0.002)還是變化百分比(40%vs.30%；P= 0.001)。研究提示，偏頭痛女性病人及非偏頭痛女性病人并沒有顯示出雌激素絕對水平的差異，但是偏頭痛女性病人在黃體后期（月經(jīng)來潮之前）的雌激素水平下降更快。

（二）前列腺素釋放機(jī)制

雌激素撤退機(jī)制并非月經(jīng)性偏頭痛的唯一發(fā)病機(jī)制。臨床觀察月經(jīng)性偏頭痛與痛經(jīng)相關(guān)，且非甾體抗炎藥(NSAID)對于兩者均具有療效，其表明可能存在前列腺素釋放機(jī)制[20]。在月經(jīng)周期中的黃體期，子宮前列腺素水平升高了3倍，在經(jīng)期開始48小時，其釋放水平會有進(jìn)一步上升，與月經(jīng)性偏頭痛發(fā)生時間窗相吻合。研究發(fā)現(xiàn)，在月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作時病人外周血中其前列腺素水平升高[21]，且前列腺素抑制劑可以防止月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作[22]。前列腺素在月經(jīng)前期產(chǎn)生與激素撤退有關(guān)。血中黃體酮降低可對環(huán)氧合酶-2 (COX-2)產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)作用，促使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生COX-2[23]，隨著子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞合成前列腺素，然后釋放入循環(huán)系統(tǒng)，理論上誘發(fā)了月經(jīng)性偏頭痛的發(fā)作。此外，黃體酮水平降低可能導(dǎo)致三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中的前列腺素合成上升，最終導(dǎo)致三叉神經(jīng)感覺傳入神經(jīng)敏化，降低了其激活閾值?；谝陨侠碚摚醒芯空甙l(fā)現(xiàn)升高的前列腺素水平在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)感覺神經(jīng)元調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。例如，在大鼠三叉神經(jīng)細(xì)胞體外予前列腺素D2 (PGD2)及前列腺素E2(PGE2)，發(fā)現(xiàn)其CGRP水平升高[24]。前列腺素D2(PGD2)也可以被肥大細(xì)胞分泌，其可以調(diào)節(jié)傷害性感受[25,26]，也可以通過神經(jīng)激素功能調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊及神經(jīng)元敏化[27,28]。同樣地，研究發(fā)現(xiàn)前列腺素E2 (PGE2)可以增強(qiáng)小直徑三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的興奮性[29]。另外前列腺素F2 (PGF2)也被發(fā)現(xiàn)與痛覺過敏相關(guān)[30]。綜上所述，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的前列腺素活性調(diào)節(jié)并非一個前列腺素亞型的效應(yīng)，在月經(jīng)性偏頭痛中前列腺素的此種網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)是幾種前列腺素累積的效應(yīng)集合，前列腺素被子宮內(nèi)膜及免疫細(xì)胞分泌作用于三叉神經(jīng)感覺纖維易化偏頭痛的發(fā)作。

基于前列腺素釋放機(jī)制理論，Paul L.教授開展了如下研究[31]：研究納入了15名具有月經(jīng)性偏頭痛病史的女性，分別給予舒馬曲坦85 mg/萘普生500 mg及安慰劑，采集了發(fā)病時、治療后2小時、治療后4小時的唾液標(biāo)本，并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測了前列腺素D2 (PGD2)、前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素F2 (PGF2)、前列腺素I2 (PGI2)及血栓素A2 (TXA2)水平。其研究結(jié)果顯示，在安慰劑治療后2小時及4小時較發(fā)病時其唾液中前列腺素D2(PGD2)、前列腺素F2 (PGF2)及血栓素A2 (TXA2)水平升高，治療后4小時較發(fā)病時前列腺素E2(PGE2)水平升高。然而使用舒馬曲坦85 mg/萘普生500 mg治療其前列腺素D2 (PGD2)、前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素F2 (PGF2)水平在任何時點并未升高，但血栓素A2 (TXA2)水平在治療后4小時升高。研究提示，唾液中含有的前列腺素在月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作時水平升高。

四、月經(jīng)性偏頭痛的藥物治療

月經(jīng)性偏頭痛的藥物治療分為急性期治療及預(yù)防性治療[32]。當(dāng)急性期治療方法無法緩解其發(fā)作時，就要啟動應(yīng)用預(yù)防性治療。急性期治療用藥包括曲普坦類(triptans)、前列腺素合成抑制劑（如甲芬那酸）、聯(lián)合治療（對乙酰氨基酚、阿司匹林及咖啡因聯(lián)合用藥，或舒馬曲坦及萘普生聯(lián)合用藥）。預(yù)防性治療包括短療程經(jīng)前預(yù)防性治療(short-term perimenstrual prophylaxis)及連續(xù)激素治療(Continuous hormonal options)。其中前者因在經(jīng)前期短時間給藥治療較后者連續(xù)長時程給藥方式有優(yōu)勢。但是，應(yīng)用短療程經(jīng)前預(yù)防性治療需要病人具有規(guī)律、可預(yù)測的月經(jīng)周期。當(dāng)短療程經(jīng)前預(yù)防性治療無效時或病人不具有規(guī)律月經(jīng)周期時，啟動連續(xù)激素治療方案[33]。

（一）急性期治療

目前，所有被批準(zhǔn)用于偏頭痛急性期的治療藥物均可用于月經(jīng)性偏頭痛急性期治療，具體的月經(jīng)性偏頭痛急性期治療用藥及相關(guān)服用劑量（見表1）。

表1 月經(jīng)性偏頭痛急性期治療

（二）預(yù)防性治療

1.短療程經(jīng)前預(yù)防性治療(short-term perimenstrual prophylaxis)

（1）非甾體抗炎藥(NSAID)

NSAID類藥物對于具有痛經(jīng)及前列腺素觸發(fā)的月經(jīng)性偏頭痛具有療效。根據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)會(AAN)及美國頭痛協(xié)會(AHS) 2012年公布的藥物預(yù)防性治療成人偏頭痛的循證醫(yī)學(xué)指南[34]，萘普生(naproxen)被推薦為月經(jīng)性偏頭痛短療程預(yù)防性治療用藥（B級，至少1項I類研究或2項II類研究支持，注B級為很可能有效），推薦的服藥劑量為：每日兩次，每次550mg，從月經(jīng)前7天至14天開始規(guī)律服用[32]。雖然服用NSAID類藥物可能會發(fā)生藥物濫用性頭痛(medication-overuse headache)，但是研究顯示此類藥物可以防止偏頭痛的慢性化進(jìn)程[35]。有胃腸出血風(fēng)險的女性應(yīng)避免NSAID類藥物，當(dāng)使用此類藥物時應(yīng)注意給予胃十二指腸保護(hù)性處方藥物。還有一些女性會出現(xiàn)高血壓病，考慮為體液潴留或水腫導(dǎo)致，停止應(yīng)用此類藥物后可緩解。

（2）曲普坦類(triptans)

根據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)會(AAN)及美國頭痛協(xié)會(AHS) 2012年公布的藥物預(yù)防性治療成人偏頭痛的循證醫(yī)學(xué)指南[34]，羅曲坦(Frovatriptan)被推薦為月經(jīng)性偏頭痛短療程預(yù)防性治療用藥（A級，由至少2項I類研究支持，注A級為有效），推薦的服藥劑量為：治療周期6天，從月經(jīng)前2天開始服用，第1天為負(fù)荷量，每日2次，每次5 mg，第2～6天，每日2次，每次2.5 mg，治療后偏頭痛的風(fēng)險未見增加[36]。

那拉曲坦(Naratriptan)和佐米曲坦(Zolmitriptan)也被推薦為月經(jīng)性偏頭痛短療程預(yù)防性治療用藥(B級)。其中，那拉曲坦推薦的服藥劑量為：治療周期6天，從月經(jīng)前3天開始服用，每日兩次，每次1 mg，治療后可能出現(xiàn)偏頭痛的風(fēng)險增加。佐米曲坦推薦的服藥劑量為：治療周期7天，從月經(jīng)前2天開始服用，每日2次或3次，每次2.5 mg，治療后偏頭痛的風(fēng)險未評估。

病人服用曲普坦類藥物有較好的耐受性，其使用曲普坦類短療程經(jīng)前預(yù)防性治療產(chǎn)生的相關(guān)不良事件與其急性期治療試驗產(chǎn)生的不良事件相似。

（3）雌二醇 (Estradiol)

根據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)會(AAN)及美國頭痛學(xué)會(AHS) 2012年公布的藥物預(yù)防性治療成人偏頭痛的循證醫(yī)學(xué)指南[34]，雌二醇 (Estradiol)被推薦為月經(jīng)性偏頭痛短療程預(yù)防性治療用藥（C級，1項II類研究支持，注C級為可能有效），推薦的服藥劑量為：治療周期7天，從月經(jīng)前2至5天開始服用，每日1次，每次1.5 mg。本藥物可以維持黃體期雌二醇水平，防止在黃體后期雌激素自然下降導(dǎo)致的雌激素撤退性偏頭痛(estrogen withdrawal migraine)。使用本治療策略的女性可以維持正常的月經(jīng)來潮，且對隨后排卵期黃體酮提供子宮內(nèi)膜保護(hù)具有重要意義。病人服用雌二醇具有較好的耐受性，但是可能導(dǎo)致治療后偏頭痛的發(fā)生增加[37]。臨床經(jīng)驗提示若治療持續(xù)到月經(jīng)周期第7天，可能會導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)律。

2.連續(xù)激素治療(Continuous hormonal options)

連續(xù)激素治療的目的是抑制卵巢活性，維持穩(wěn)定的激素環(huán)境。

（1）避孕藥(Contraceptives)

對于需要使用避孕藥的月經(jīng)性偏頭痛女性，避孕藥策略對于偏頭痛是獲益的。對于無先兆性偏頭痛，復(fù)方激素類避孕藥還具有其他獲益，包括減低子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的風(fēng)險[38]。在黃體后期雌激素撤退會誘發(fā)偏頭痛發(fā)生，但是補充雌激素可以防止偏頭痛。在黃體后期，可以口服10 mcg乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、0.9 mg雌激素，外用100 mg雌二醇貼片，或外用2 g雌二醇凝膠[39]。病人使用復(fù)方激素類避孕藥對于子宮內(nèi)膜具有保護(hù)作用。這種治療策略具有良好的耐受性，連續(xù)服用復(fù)方激素類避孕藥導(dǎo)致計劃外出血在治療早期十分常見，但是隨著時間的推移其計劃外出血將消失。告知病人停止出血的方法（例如若出血持續(xù)≥3天則停用復(fù)方激素類避孕藥3天）將增加病人持續(xù)使用本治療策略的可能性。在10～12月連續(xù)使用后，80%～100%女性會出現(xiàn)閉經(jīng)[40]。

復(fù)方激素類避孕藥可導(dǎo)致卒中風(fēng)險增加2倍。因此，應(yīng)用復(fù)方激素類避孕藥為避孕目的的女性需要評估其心腦血管風(fēng)險[41]。無先兆性偏頭痛并不是缺血性中風(fēng)的危險因素。因此，對于無先兆性偏頭痛，應(yīng)用復(fù)方激素類避孕藥是安全的，除非病人具有復(fù)方激素類避孕藥應(yīng)用的禁忌證，即嚴(yán)重的心腦血管風(fēng)險。

（2）促性腺激素釋放激素(Gonadotrophin-releasing hormone, GnRH)類似物

有研究報道促性腺激素釋放激素類似物對于月經(jīng)性偏頭痛具有效果。它可以導(dǎo)致在下丘腦垂體水平的可逆性藥物停經(jīng)，最終使得卵巢活性被抑制。對于使用促性腺激素釋放激素類似物的病人，需要反向追加激素替代治療，以治療其導(dǎo)致的血管舒縮副作用及防治骨密度降低[42]。

綜上所述，月經(jīng)性偏頭痛在女性偏頭痛中患病率高，其頭痛程度嚴(yán)重，持續(xù)時間長，對傳統(tǒng)藥物的治療反應(yīng)差。盡管雌激素的水平突發(fā)性降低與月經(jīng)性偏頭痛的關(guān)聯(lián)性已得到公認(rèn)，但確切的發(fā)病機(jī)制還不是十分明確，導(dǎo)致臨床治療策略有一定爭議。因此未來的研究應(yīng)著重于探討月經(jīng)性偏頭痛背景下腦功能與雌激素改變之間的相關(guān)性，目前已有研究應(yīng)用短期及長期雌激素治療發(fā)現(xiàn)可以改變腦功能[43]及腦結(jié)構(gòu)在前額葉皮層、中央前回及后回、海馬旁回及梭狀回和顳葉[44]。這方面需要進(jìn)一步深入研究，以期發(fā)現(xiàn)治療月經(jīng)性偏頭痛的新靶點及新途徑。