史雅文 李佳宸 殷敏

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）是指發(fā)生于鼻咽部的惡性腫瘤，在我國南方及東南亞的一些國家的發(fā)病率較高。特別是中國南方的廣東省，死亡率為12.46/10萬（男性）、5/10萬（女性），被稱為廣東瘤[1]。從兒童青少年到老年，鼻咽癌在各年齡階段都可以發(fā)病。文獻(xiàn)報(bào)道最小發(fā)病年齡僅為2.5歲[2]。由于鼻咽癌病灶隱匿，早期癥狀體征不典型，加之兒童不易配合檢查，容易被忽視漏診，因此兒童鼻咽癌更需要引起臨床重視。

為了解兒童青少年鼻咽癌的發(fā)病及臨床特征，我們檢索查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，包括病例報(bào)告29篇（其中中文19篇，英文10篇），和涉及兒童青少年鼻咽癌的流行病學(xué)研究30篇（其中中文12篇，英文18篇）。對(duì)此進(jìn)行分析總結(jié)做一綜述，報(bào)道如下，以期引起臨床重視。

1 流行病學(xué)

兒童青少年鼻咽癌占所有兒童青少年惡性腫瘤的 1%～3%[3]。在北非，鼻咽癌占兒童腫瘤的 5～10%[4]。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）統(tǒng)計(jì)，0～14歲鼻咽癌全球發(fā)病率為0.1/10萬，其中發(fā)病率最高的是亞洲，為 891例/年，其次是非洲（469例/年），美國（167例/年），歐洲（45 例/年）[5]。

文獻(xiàn)等[6-12]報(bào)道兒童鼻咽癌占所有鼻咽癌比例，在中國約為1～2%，烏干達(dá)為18%，肯尼亞為13%，突尼斯為5%，土耳其為14.5%，以色列為12%，英國約為2～4%，美國為10%。1988～2006年北美共登記129例兒童青少年鼻咽癌（0～19歲），發(fā)病率為0.5/百萬/年，同時(shí)期有6000例成人鼻咽癌登記[6-12]。

國外文獻(xiàn)報(bào)道鼻咽癌的發(fā)病率在中低發(fā)病區(qū)呈雙峰曲線，第一個(gè)發(fā)病高峰年齡在10～19歲，第二高峰在 50～59 歲[11，14-16]。我國香港資料顯示，1983～2008年共登記27579例鼻咽癌病例，鼻咽癌發(fā)病高峰在55～59歲及15～19歲，其中10～14歲鼻咽癌18例，15～19歲鼻咽癌90例。亦由此估計(jì)香港10～14歲鼻咽癌發(fā)病率約為0.3/10萬，15～19歲則為1.5/10萬[17]。

性別上，大約2/3的患者是男性，在兒童青少年和成人之間沒有差異[18，19]。種族上，Sultan I等人[13]針對(duì)北美1988～2006年登記的鼻咽癌患者研究發(fā)現(xiàn)其中黑人占兒童青少年鼻咽癌的34.9%，而僅占成人的9.1%。Richey LM等人[20]研究美國1973～2002年鼻咽癌發(fā)病率種族差異時(shí)發(fā)現(xiàn)年齡小于20歲的鼻咽癌患者中以黑人占多數(shù)（黑人為1.61/百萬，亞洲人為0.95/百萬，白人為0.61/百萬），而大于20歲的鼻咽癌患者中以亞洲人占多數(shù)（20～29歲：黑人為1.87/百萬，亞洲人為7.18/百萬；30～44歲：黑人為5.3/百萬，亞洲人為32.65/百萬；45歲以上：黑人為14.16/百萬，亞洲人為65.70/百萬）。地域上，我國大陸

圖1兒童青少年NPC的性別年齡分布（n=40）

2 病理組織學(xué)分型與分期

世界衛(wèi)生組織將鼻咽癌分為三型：角化性鱗狀細(xì)胞癌（I型）；非角化性癌分化型（II型）及未分化型（III型）[19，26]。I型多與吸煙和酗酒有關(guān)，多見于西方國家這些鼻咽癌低發(fā)區(qū)[24]。II型、III型多與EB病毒有關(guān)，絕大部分文獻(xiàn)報(bào)道兒童青少年鼻咽癌病理組織學(xué)分級(jí)較差，多為III型[27]，并在某些地區(qū)（突尼斯）高達(dá)93.4%[28]。Federico等[29]匯總865名兒童青少年鼻咽癌病例發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)類型I型13例，II型63例，III型最多719例（占83.1%）。國內(nèi)部分文獻(xiàn)研究提示兒童青少年鼻咽癌很少出現(xiàn)在廣東省，僅占0.1%，而在鼻咽癌低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)的遼寧省則占5%[1]。

研究表明，某些因素可能影響兒童青少年NPC發(fā)病。Richards MK等人[19]針對(duì)699例低于21歲以及16618例高于21歲的NPC患者生活環(huán)境對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兒童青少年鼻咽癌患者更多見生活在農(nóng)村地區(qū)，提示兒童青少年鼻咽癌發(fā)病與經(jīng)濟(jì)、文化低下有關(guān)。Vokes EE等人[21]報(bào)道童年時(shí)期攝入含有致癌揮發(fā)性亞硝胺類食物例如咸魚可能增加鼻咽癌的風(fēng)險(xiǎn)。而較多研究提示EBV感染與II、III型鼻咽癌相關(guān)[22，23]，然而這一相關(guān)在兒童青少年中，仍然不明確。Chang等人[18]針對(duì)34例兒童青少年鼻咽癌患者EB病毒檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)所有患者均可檢測(cè)出EBV DNA，其中31例（91.2%）外周血中存在陽性拷貝，且患者鼻咽癌分期越高，EBV DNA陽性率越高。上述差異提示，兒童青少年鼻咽癌發(fā)病與遺傳和環(huán)境（包括地域經(jīng)濟(jì)）遺之間的相互作用有關(guān)[15，24，25]。

圖2根據(jù)AJCC/UICC鼻咽癌分期標(biāo)準(zhǔn)，40例兒童NPC確診時(shí)的分期

我們復(fù)習(xí)了兒童青少年鼻咽癌的病例報(bào)道共40例，其中男性32例，女性8例，男女比例為4∶1。發(fā)病年齡2.5歲～16歲，以7～12歲兒童多見，其中學(xué)齡前后兒童（5～8歲）約占20%（8人，圖 1）。報(bào)道兒童和青少年鼻咽癌的病理類型多為低分化鱗狀細(xì)胞癌。綜合我國自1960年以來有關(guān)兒童青少年NPC的報(bào)道13篇，共663例患兒中，I型577例，III型86例，但其中也有其他病例類型的報(bào)道。張朦等人[30]報(bào)道了1975～2008年收治的兒童青少年鼻咽癌53例，其中低分化鱗癌38例，未分化癌7例，高分化鱗癌3例，腺癌2例，淋巴上皮癌2例，梭形細(xì)胞癌1例。

Federico等人[29]的資料顯示，腫瘤分期I期（6例），II期（72例），III期（290例），IV期（496例）。我國資料顯示I期5例，II期95例，III期231例，IV期323例，提示中晚期患兒較多。

國內(nèi)外兒童青少年鼻咽癌病理組織學(xué)分型是否存在差異及其原因有待研究。對(duì)于成人患者，病程越長(zhǎng)，分期越高。而兒童青少年患者因未分化癌侵襲性較大，以及未及時(shí)表述，家長(zhǎng)未引起重視，直至癥狀加重就診，病史較短，但發(fā)現(xiàn)時(shí)分期高[18]。

在我們查閱的既報(bào)40例患兒，確診時(shí)幾乎沒有早期病例（圖2），其中鱗狀細(xì)胞癌26例，未分化癌8例，泡狀核癌1例，腺癌1例，尚有4例未見病理說明。

3 首發(fā)癥狀

鼻咽癌原發(fā)灶多起源于鼻咽部，也有報(bào)道15歲男孩鼻咽癌異位在心臟左側(cè)，以胸痛為主訴的特例[31]。原發(fā)灶所致初始癥狀在兒童與成人并無明顯區(qū)別，成人以耳部癥狀多見，而兒童則以頸部腫塊多見[18，26]。文獻(xiàn)報(bào)道超過80%有較大的局部占位，常導(dǎo)致顱底損害、腦神經(jīng)侵犯、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。兒童青少年鼻咽癌患者常見的癥狀為頸部腫塊，鼻部癥狀（鼻塞、鼻出血），耳部癥狀（聽力下降、耳鳴、耳悶），顱神經(jīng)損害（顱神經(jīng)麻痹、頭痛）。既往報(bào)道40例患兒首發(fā)癥狀（表1）亦以頸淋巴結(jié)腫大（單側(cè)7例，雙側(cè)11例；伴疼痛3例，無痛15例）、頭痛以及鼻部癥狀最為常見。其他伴隨癥狀還包括眼痛、眼眶痛，面頰部疼痛，耳悶、耳痛，體重下降，呼吸困難，說話含糊不清。

表1 40例患者的首發(fā)癥狀和體征情況

4 診斷

由于兒童NPC少見，病灶隱匿、檢查不合作，而首診科室首診醫(yī)生多不熟悉NPC早期癥狀，導(dǎo)致初診時(shí)容易被忽視誤診，發(fā)表至確診時(shí)間較長(zhǎng)。本組患兒除2例在一周內(nèi)確診以外，絕大部分超過1月（圖3）。

圖3發(fā)病至確診時(shí)間

鼻咽部活檢仍然是兒童鼻咽癌確診的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于兒童NPC的特性，臨床上也常采用細(xì)針穿刺抽吸法進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，穿刺部位可以是鼻咽腫物或頸部腫塊，但單次檢查結(jié)果陰性不能完全排除。但有學(xué)者認(rèn)為頸部腫物活檢可增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。邱芳梅等人[32]報(bào)道56例患兒發(fā)現(xiàn)，頸部腫物活檢或穿刺患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為57.1%（12/21），而鼻咽活檢者為20%（7/35），并且兩者差異有顯著性（P＜0.01）。曹卡加等人[33]分析47例患兒發(fā)現(xiàn)頸部腫物穿刺或切取活檢也會(huì)降低兒童鼻咽癌的5年生存率。

與成人相比，兒童NPC與EB病毒感染的相關(guān)更高[26]。血漿EBV DNA作為腫瘤標(biāo)志物已被證明對(duì)于檢測(cè)鼻咽癌有較高的敏感性和特異性。血漿EBV DNA水平與腫瘤體積及分期有關(guān)，分期越高，EBV DNA 陽性率越高[18，34，35]。鼻咽癌患者血清中以EB病毒殼抗原-IgA抗體（VCA-IgA抗體）升高最為顯著[36]。70%鼻咽癌患者的抗體幾何平均滴度（GMT）均在 1∶20 以上，如抗體滴度＞1∶40 者，屬鼻咽癌的高危人群。不少國家對(duì)鼻咽疾病患者EB病毒抗體滴度檢測(cè)已作為一常規(guī)檢查項(xiàng)目，建議對(duì)于兒童呼吸疾病患者，特別是鼻部有鼻咽癌早期征兆患者應(yīng)做此項(xiàng)檢查。

5 常見誤診

總結(jié)兒童NPC的誤診病例報(bào)道共97例[37-39]，發(fā)現(xiàn)患兒年齡分布為2.5～16歲。其中誤診為頸淋巴結(jié)炎19例，頸淋巴結(jié)結(jié)核17例，感冒14例，血管神經(jīng)性頭痛10例，鼻炎9例，鼻息肉7例，中耳炎7例，鼻竇炎4例，鼻咽纖維血管瘤3例，腺樣體肥大2例，急性視神經(jīng)炎1例，感音性耳聾1例，腮腺混合瘤1例，垂體瘤1例，顱內(nèi)腫瘤1例。

6 治療和預(yù)后

通常情況下，兒童青少年鼻咽癌的治療主要是放療[40]，或聯(lián)合β干擾素輔助免疫治療[41]。兒童青少年鼻咽癌就診多屬中晚期，總結(jié)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)其5年生存率為49%～79%以及5年無病生存率為47%～73%[41]。對(duì)于兒童NPC的放療，但一方面兒童患者處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，機(jī)體代謝旺盛，組織器官對(duì)放療敏感，正常組織損傷修復(fù)快，另一方面很多組織器官尚未發(fā)育成熟，耐受量低，放療長(zhǎng)期毒性發(fā)生率較成人高。因此在兒童NPC的放療中，年齡越小、病期越早的兒童及青少年鼻咽癌患者的照射劑量應(yīng)偏低。同時(shí)應(yīng)對(duì)其副作用提高重視，放療中準(zhǔn)確定位靶區(qū)，保護(hù)重要器官（如垂體、甲狀腺等），加強(qiáng)對(duì)降低毒性方法的探索，減少后遺癥的發(fā)生。

放療失敗的原因多是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。成人鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移最多，其次為肺肝轉(zhuǎn)移，而兒童青少年鼻咽癌肺轉(zhuǎn)移最多，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率略高于成人[50]。

化療對(duì)治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌有效[51-53]，但在非轉(zhuǎn)移性腫瘤的作用仍有爭(zhēng)議，尤其是在兒童。兒童及青少年鼻咽癌的最佳治療方案尚需進(jìn)一步探索。

7 總結(jié)

鼻咽癌的發(fā)病率呈雙峰傾向，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病年齡最低僅2.5歲。由于病灶隱匿，兒童不善表達(dá)、不易檢查，診斷常常被延誤，因此兒童青少年鼻咽癌更應(yīng)該引起臨床重視。放療依然是治療首選，常見放療后并發(fā)癥有口腔干燥、發(fā)射性齲齒、張口困難、頸部軟組織纖維化、聽力下降、記憶力下降、內(nèi)分泌功能障礙、甲狀腺功能減退等。兒童青少年鼻咽癌發(fā)病率逐年上升，但我們對(duì)其的重視及研究不夠，兒童青少年鼻咽癌的最佳放療劑量，是否需要輔助化療以及最佳輔助化療方案需要我們進(jìn)一步探索。對(duì)兒童常見的腺樣體肥大者，如伴有淋巴結(jié)腫大、頭痛、發(fā)熱、顱神經(jīng)癥狀、張口受限等癥狀者，尤其需要重視，并應(yīng)在術(shù)中活檢，以期明確診斷。