張 偉，王捷忠，張惠珊，鄭步宏，李建成，吳淑婷

(福建省腫瘤醫(yī)院，福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，福建 福州 350014)

肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]，且發(fā)病率呈逐年升高的趨勢[2]。在所有肺癌患者中，病理類型為非小細(xì)胞肺癌者約占85%[3]。對(duì)于沒有手術(shù)指征或不愿意接受手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。熱療是繼手術(shù)、化療、放療以及生物治療手段后的又一重要的腫瘤治療方法。通過提高腫瘤組織溫度，一方面通過熱殺傷效應(yīng)直接起到抗腫瘤作用，另一方面可以引起腫瘤微循環(huán)的改變，使腫瘤組織氧分壓增高，增強(qiáng)放化療效果。目前，熱療作為腫瘤綜合治療手段的重要組成部分，已在宮頸癌[5]、乳腺癌[6]、頭頸部腫瘤[7]、黑色素瘤[8]等治療過程中取得良好的效果。熱療技術(shù)根據(jù)作用部位的不同可分為針對(duì)淺表部位的局部熱療和針對(duì)深部組織的區(qū)域性深部熱療。筆者將深部熱療技術(shù)應(yīng)用于局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中，通過觀察療效、不良反應(yīng)發(fā)生率及遠(yuǎn)期生存率評(píng)估熱療在局部晚期非小細(xì)胞肺癌綜合治療中的作用和價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究回顧了2012年5月～2015年12月在福建省腫瘤醫(yī)院放療科接受治療的41例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，所有患者均有明確的病理診斷。41例患者由經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤外科醫(yī)師評(píng)估無手術(shù)指征或患者拒絕手術(shù)。41例患者男37例，女4例，年齡42～76歲，平均60.56歲。所有病例根據(jù)國際肺癌第七版分期確定TNM分期，其中ⅢA期24例，ⅢB期17例。41例患者根據(jù)是否接受熱療分為兩組，熱療聯(lián)合放化療組21例和單純放化療組20例。熱療聯(lián)合放化療組男19例，女2例，年齡42～76歲，平均(57.71±2.17)歲。單純放化療組男18例，女2例，年齡45～75歲，平均(62.80±1.77)歲。兩組性別年齡構(gòu)成等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.807，P=0.078)，具有可比性。熱療聯(lián)合放化療組ⅢA期13例，ⅢB期8例。單純放化療組ⅢA11例，ⅢB期9例。兩組分期構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.201，P=0.684)，具有可比性。

1.2方法：熱療聯(lián)合放化療組患者接受放射治療+2周期同步化療+同步熱療+2周期序貫化療。單純放化療組患者接受放射治療+2周期同步化療+2周期序貫化療。所有患者的化療方案均是NCCN指南推薦的以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療方案。所有病例的放射治療采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，放療劑量為NCCN推薦根治性放療劑量60～70 Gy。

熱療采用BSD-2000射頻深部熱療技術(shù)，熱療范圍包括肺部原發(fā)病灶以及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，與放療同步開始，2次/周，設(shè)置食道內(nèi)測溫點(diǎn)，溫度控制在39℃～41℃，持續(xù)時(shí)間30 min以上。治療開始前所有患者均進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描，在增強(qiáng)CT圖像上測量每個(gè)病例肺部病灶最長徑與縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶最長徑之和。同步放化療+熱療及2周期序貫化療結(jié)束后再次行增強(qiáng)CT掃描，測量治療后肺部病灶最長徑與縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶最長徑之和，計(jì)算出治療前后腫瘤最長徑變化值(正值為腫瘤縮小，負(fù)值為腫瘤增大)。在治療過程中，按照CTC-AE 4.0標(biāo)準(zhǔn)，記錄主要不良反應(yīng)(骨髓抑制和Ⅲ～Ⅳ度放射性肺炎)發(fā)生情況。治療結(jié)束后對(duì)所有患者進(jìn)行長期隨訪，隨訪終點(diǎn)為患者死亡或截止至2018年1月15日，記錄兩組患者的總生存時(shí)間(OS)和無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用PASWStatistics18統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，將兩組治療前后腫瘤最長徑之差進(jìn)行兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)兩組的OS和PFS采用logrank檢驗(yàn)比較兩組差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療后腫瘤退縮情況比較：熱療聯(lián)合放化療組治療前后腫瘤最長徑之差與單純放化療組進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果如表1示，熱療聯(lián)合放化療組腫瘤退縮比單純放化療組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.199，P=0.03)。

表1兩組兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果比較

2.2兩組PFS和OS比較：所有患者的PFS為(23.839±3.235)個(gè)月，熱療聯(lián)合放化療組PFS為(22.185±3.798)個(gè)月，單純放化療組PFS為(24.917±5.140)個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.010，P=0.918)。所有患者的OS為(30.512±2.987)個(gè)月，熱療聯(lián)合放化療組OS為(30.057±3.655)個(gè)月，單純放化療組OS為(31.002±4.825)個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.052，P=0.820)。兩組患者的1年、2年和3年生存情況見表2。

表2兩組生存情況比較[例(%)]

組別例數(shù)1年生存2年生存3年生存熱療聯(lián)合放化療組2119(90.48)①8(38.10)①4(19.05)①單純放化療組2016(80.00)9(45.00)4(20.00)

注：與單純放化療組比較，①P>0.05

2.3兩組不良反應(yīng)比較：在治療過程中，按照CTC-AE 4.0標(biāo)準(zhǔn)，熱療聯(lián)合放化療組發(fā)生Ⅱ度及以上骨髓抑制者14例，發(fā)生率為66.7%(14/21)，單純放化療組Ⅱ度及以上骨髓抑制者10例，發(fā)生率為50.0%(10/20)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.172，P=0.279)。熱療聯(lián)合放化療組和單純放化療組各有3例發(fā)生Ⅳ度放射性肺炎，發(fā)生率分別為14.3%(3/21)和15.0%(3/20)。見表3。

表3兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

組別例數(shù)骨髓抑制放射性肺炎(Ⅲ～Ⅳ度) Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 熱療聯(lián)合放化療組219(42.9)5(23.8)0(0)3(14.29)單純放化療組205(25.0)4(20.0)1(5.0)3(15.0)

注：各項(xiàng)數(shù)據(jù)比較，P>0.05

3 討論

對(duì)不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，多種治療手段的綜合治療是必不可少的，同步放化療已是標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。在此基礎(chǔ)上，將新的治療手段引入到綜合治療中以進(jìn)一步提高治療效果一直是研究的方向。熱療是繼手術(shù)、化療、放療以及生物治療手段后的又一重要的腫瘤治療方法。通過提高腫瘤組織溫度，一方面通過熱殺傷效應(yīng)直接起到抗腫瘤作用，另一方面可以引起腫瘤微循環(huán)的改變，使腫瘤組織氧分壓增高，增強(qiáng)放化療效果。熱療作為一種古老又新穎的治療手段，在熱療原理、設(shè)備更新、治療方式等方面均取得了長足的進(jìn)步，在臨床應(yīng)用中也越來越廣泛。早在2007年腹腔熱化療便被推薦為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[9]，阮建新等的研究也證實(shí)了熱療在晚期大腸癌患者化療過程中的協(xié)同作用[10]，接受化療+熱療患者的臨床獲益率顯著高于單純接受化療的患者。Maluta等發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)局部晚期前列腺癌患者的前瞻性二期臨床研究中證實(shí)了熱療可以增強(qiáng)中等劑量放療的療效[11]，避免高劑量照射引起的急性不良反應(yīng)。雖然熱療在許多病種治療中都取得了明確的療效，但對(duì)肺癌，尤其是肺癌原發(fā)灶的熱療報(bào)道相對(duì)較少，張建國等報(bào)道了一項(xiàng)化療聯(lián)合熱療在中晚期肺癌治療中的療效研究[12]，熱療+化療可以顯著提高療效，但其研究中只涉及了化療，而且病理分型缺乏針對(duì)性，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的治療方案是有明顯差別的，在治療手段中也缺少放療。筆者的研究中針對(duì)的對(duì)象是病理明確的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，采用的基本治療方案也是NCCN指南推薦的同步放化療，符合目前臨床引用的實(shí)際情況。目前臨床應(yīng)用較多的熱療技術(shù)是針對(duì)淺表腫瘤的微波熱療技術(shù)和針對(duì)深部組織的射頻熱療技術(shù)，在張建國等研究中采用的是紅外線加熱的太空艙式全身熱療[12]，這一技術(shù)限制了局部熱療溫度的提高，筆者針對(duì)肺部及縱隔淋巴結(jié)熱療采用了深部組織射頻熱療技術(shù)，可以提高局部加熱溫度，又能保證患者的耐受性。通過對(duì)治療前后腫瘤最長徑之和變化的比較可以看出，熱療聯(lián)合放化療組的腫瘤退縮情況要顯著好于單純放化療組(t=2.199，P=0.03)，證明熱療可以提高放化療的療效。通過熱療可以提高治療區(qū)域的血液循環(huán)，一方面，腫瘤是富含血管的組織，血液循環(huán)的加速和腫瘤血管的擴(kuò)張可以提高化療藥物的局部濃度，起到化療增效的作用；另一方面，血液循環(huán)的加速可以帶來更多的富含氧的細(xì)胞，降低組織中的乏氧細(xì)胞比例，提高放療效果。筆者研究中，兩組的主要不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差別，表明熱療是相對(duì)安全的治療手段，未增加原治療手段的不良反應(yīng)。在張建國的研究中，單純化療組和熱化療組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率分別為14%和10.9%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[12]；在Mitsumori等報(bào)道的針對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌放療加熱療對(duì)比單純放療的一項(xiàng)多中心前瞻性研究中，兩組均未觀察到Ⅲ度以上的不良反應(yīng)[13]。以上研究說明無論在化療還是放療中，熱療都未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，與筆者研究結(jié)果一致。在筆者研究結(jié)果中，骨髓抑制發(fā)生率較張建國等的研究[12]略高，考慮同步放化療較單純化療骨髓抑制發(fā)生率高。Ⅲ～Ⅳ度放射性肺炎的發(fā)生率熱療聯(lián)合放化療組和單純放化療組分別為14.29%和15.0%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在歐廣飛等的研究中，121例接受放化療綜合治療的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者中有17例發(fā)生Ⅲ度及以上放射性肺炎，發(fā)生率為14.05%[14]，與筆者研究中兩組的結(jié)果相近。經(jīng)過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，熱療聯(lián)合放化療組和單純放化療組在PFS及OS上并無明顯差異，考慮與樣本量少有關(guān)，需要更多病例的長期隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步報(bào)道。

對(duì)于局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，熱療聯(lián)合同步放化療較單純同步放化療能顯著促進(jìn)腫瘤退縮，提高療效，同時(shí)不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但并不能提高遠(yuǎn)期生存率。