尹小花， 王 雪， 孟紅梅

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)第二大常見疾病,全世界約有6500萬癲癇患者[1]，其中30%的患者會發(fā)展為難治性癲癇，嚴(yán)重危害患者的身心健康。關(guān)于癲癇的發(fā)病機(jī)制尚不明確，越來越多的研究顯示氧化應(yīng)激參與癲癇的發(fā)生發(fā)展[2]。尿酸被認(rèn)為是一種天然的抗氧化劑、鐵螯合劑、自由基清除劑，能通過多種途徑抑制一系列繼發(fā)性損傷和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，具有抗氧化應(yīng)激和保護(hù)神經(jīng)元的作用[3～5]。有研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇動物模型中，尿酸的增加可以有效降低癲癇的發(fā)作，而尿酸的降低可增加發(fā)作的次數(shù)，推測尿酸可能抑制癲癇的發(fā)生發(fā)展[6]。目前氧化應(yīng)激及尿酸水平與難治性癲癇的關(guān)系尚不明確，本研究通過對難治性癲癇和非難治性癲癇患者的氧化應(yīng)激及尿酸水平的測定，以探討氧化應(yīng)激與尿酸水平在難治性癲癇中的潛在作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象：以2015年5月-2018年5月天津市第四中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院105例癲癇患者為研究對象，記錄患者的一般資料(性別、年齡、受教育情況)和癲癇相關(guān)病史(發(fā)病年齡，病史、藥物使用情況、發(fā)作頻率)。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合2015年臨床診療指南-癲癇病分冊的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)；難治性癲癇診斷符合兩種或兩種以上不同的抗癲癇藥物治療，患者無滿意效果，癲癇的發(fā)作仍不能緩解[5]；(2)入組年齡16～60歲，符合正常飲食標(biāo)準(zhǔn);(3)心、肺、肝、腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無高血壓、心血管疾病、腦卒中、代謝相關(guān)疾病等；(2)無白血病、多發(fā)性骨髓瘤、腫瘤等相關(guān)疾病；(3)無服用影響尿酸代謝藥物史。

1.2 測定方法 所有患者空腹抽血0.5～1 ml送檢，采用分光光度法對血清MDA、血漿TAC、GSH-Px進(jìn)行測定；采用尿酸酶-過氧化物酶偶聯(lián)法檢測尿酸(正常值210～430 μmol/L)。比較難治性癲癇組與非難治性癲癇組的差異性。

2 結(jié) 果

2.1 難治性癲癇與非難治性癲癇患者的一般情況比較 本研究共收集患者105例，其中非難治性癲癇患者56例，難治性癲癇患者49例。在非難治性癲癇患者中，男性所占比例39%，平均年齡(34.45±14.43)歲，教育年限(8.83±3.92) y；在難治性癲癇患者中，男性所占比例41%，平均年齡(34.11±13.87)歲，教育年限(8.23±3.64) y。兩組患者一般資料相匹配(見表1)。

2.2 難治性癲癇與非難治性癲癇患者的血液相關(guān)指標(biāo)比較 與非難治性癲癇組相比，難治性癲癇組患者的血清MDA水平增高(1.96±0.95 vs 1.39±0.61，P<0.05)，TAC水平降低(0.89±0.23 vs 1.64±0.14，P<0.05)，GSH-Px水平降低(0.46±0.00 vs 0.83±0.01，P<0.05)，Uric acid水平降低(386.17±11.23 vs 463.39±10.31，P<0.05)(見表2)。

表1 難治性癲癇與非難治性癲癇患者的一般情況比較

與非難治性癲癇患者比較P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表2 難治性癲癇與非難治性癲癇患者的血液指標(biāo)比較

與非難治性癲癇患者比較*P<0.05

3 討 論

難治性癲癇又稱頑固性癲癇，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的定義。普遍認(rèn)為，癲癇患者在使用一線抗癲癇藥物正規(guī)治療且藥物已達(dá)到最大耐受劑量，觀察1～2 y仍不見明顯的療效。也有人定義為，癲癇患者在使用至少兩種抗癲癇藥物后，每月至少發(fā)作一次[7]。難治性癲癇的病因尚不完全清楚，可能的原因有：(1)與多耐藥基因(MDR)和其編碼的糖蛋白(Pgp)密切相關(guān)；(2)與離子通道和受體的改變相關(guān)，如鈉通道、電壓依賴性鈣通道以及γ-氨基丁酸-A(GABA-A)受體的變化；(3)癲癇早期的高頻率發(fā)作是影響癲癇發(fā)作緩解的主要危險(xiǎn)因素[8]。

眾多研究表明氧化應(yīng)激在癲癇的發(fā)病中起著重要作用。無論是癲癇動物模型還是癲癇患者的腦內(nèi)均存在活躍的氧化應(yīng)激反應(yīng)，癲癇發(fā)作時氧自由基(FR)含量增加，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過機(jī)體對FR的清除能力。FR可以使脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA等大分子物質(zhì)發(fā)生氧化損傷，破壞細(xì)胞膜及其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)；同時還能通過抑制線粒體功能引起細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元丟失，最終海馬硬化[9]。而海馬硬化是難治性癲癇的重要病理學(xué)特征，故推測氧化應(yīng)激參與難治性癲癇的發(fā)病機(jī)制中。Shiihara等報(bào)道了1例難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，影像學(xué)提示雙側(cè)顳葉病變，腦脊液發(fā)現(xiàn)8-OHdG(DNA氧化損傷標(biāo)志物)明顯增高，提示氧化應(yīng)激與難治性癲癇的重要關(guān)系[10]。Lopez等人調(diào)查發(fā)現(xiàn)難治性癲癇患者的氧化損傷標(biāo)志物(MDA、AOPP)水平增加，抗氧化酶活性(SOD、TAC、GSH-Px)降低；行手術(shù)治療后，除SOD活性外，其余抗氧化酶活性正常，MDA和AOPP水平明顯下降[11]。

在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，與非難治性癲癇組相比，難治性癲癇組患者的血清氧化損傷指標(biāo)MDA水平升高，而抗氧化指標(biāo)TAC和GSH-Px水平下降，進(jìn)一步證實(shí)了氧化應(yīng)激與難治性癲癇的潛在關(guān)系。

尿酸是由氧、氮和氫組成的有機(jī)復(fù)合物，是核酸中嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，是機(jī)體重要的抗氧化劑，可以有效清除氧自由基，對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)。有研究報(bào)道，尿酸水平降低可能與神經(jīng)系統(tǒng)某些變性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、多系統(tǒng)萎縮和肌萎縮側(cè)索硬化的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[3,4,12,13]。另一方面，尿酸水平升高到正常生理范圍之外，反而增加氧化損傷，可通過刺激炎性因子表達(dá)及釋放、損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致動脈粥樣硬化[14]。高尿酸血癥可導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎臟損害，是心腦血管病的危險(xiǎn)因素之一。關(guān)于尿酸與癲癇關(guān)系，Hamed等發(fā)現(xiàn)未經(jīng)過抗癲癇治療的癲癇患者血清尿酸水平明顯高于經(jīng)過抗癲癇治療的患者，猜測尿酸的升高可能是抵抗癲癇引起氧化損傷的一種代償機(jī)制[15]。Thyrion等在癲癇動物模型中發(fā)現(xiàn)，尿酸水平的增加可導(dǎo)致大腦興奮性降低，從而有效減少發(fā)作[6,16]。

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患者的血清中尿酸水平明顯低于非難治性癲癇患者的水平，猜測難治性癲癇所引起的氧化損傷已經(jīng)遠(yuǎn)超于尿酸所代償?shù)目寡趸芰?。鑒于尿酸具有抗氧化和降低大腦興奮性的作用，適度外源性補(bǔ)充尿酸是否可以成為難治性癲癇新的治療方向還有待研究，未來需要更多的臨床及動物試驗(yàn)來進(jìn)一步明確。