張 楠， 呂玉丹， 胡明輝， 孫 莉

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年癡呆最常見的類型，主要表現(xiàn)為持續(xù)進行性的智能衰退、人格改變或精神行為異常等。目前AD的臨床診斷主要是依據(jù)詳細的病史、臨床癥狀、神經(jīng)心理學量表及影像學檢查等。神經(jīng)心理學量表因其易受文化程度、主觀判斷因素等影響，且需受試者具備一定配合能力，其應用受到一定限制。影像學檢查，如PET-PIB，價格昂貴，普通醫(yī)院難以開展；而MRI等影像學檢查，疾病早期無特異性改變。近年來，不受文化程度影響、無需受試者配合或僅需簡單配合即可進行的評估認知功能的事件相關電位(event-related potential,ERP)開始引起人們的關注，目前研究最多的EPR成分主要有P300、失匹配負波(mismatch negativity,MMN)等，但是EPR作為診治輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)和AD的一項客觀指標，其臨床應用價值仍有待研究。本研究通過比較MCI、AD和健康對照組的P300、MMN潛伏期及波幅的差異，尋找P300、MMN的波幅和潛伏期與神經(jīng)心理學測試得分之間的相關性，并探討P300、MMN作為診治MCI和AD的客觀指標的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年12月-2015年12月就診于吉林大學第一醫(yī)院記憶門診的存在認知功能障礙的患者，根據(jù)MCI、AD的診斷標準選取入組病例，首先進行簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利爾認知評價量表(montreal cognitive assessment,MoCA)、日常生活活動能力量表(activities of daily living,ADL)等神經(jīng)心理學量表測試，根據(jù)其得分評估認知功能，將其劃分為AD、MCI組，根據(jù)臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)進行癡呆嚴重度的分級；然后進行缺血指數(shù)量表(Hachinski ischemic scale,HIS)及漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評分，排除血管性癡呆(vascular dementia，VD)和抑郁患者；同時選取年齡、性別、文化程度相匹配健康老年人作為健康對照組(NC)。其中AD患者17名，平均年齡(61.71±6.213)歲；MCI患者15名，平均年齡(63.87±8.526)歲；健康對照組21名，平均年齡(59.48±5.363)歲。

1.2 方 法

1.2.1 神經(jīng)心理學測試 要求所有的測評均由同一神經(jīng)心理測試員完成，每次測評應盡量在相同的時間段進行，分別進行MMSE、MoCA、ADL、CDR、HIS及HAMD評分。

1.2.2 視頻腦電圖采集 采用美國Biology32監(jiān)測系統(tǒng)，連續(xù)4 h視頻腦電監(jiān)測，按國際10-20系統(tǒng)安放電極，同時加用肌電、心電通道，監(jiān)測結束后以多種導聯(lián)方式回放分析數(shù)據(jù)。

1.2.3 MMN采集 采用Neuro Scan誘發(fā)電位，于安靜的、減躁舒適病房內(nèi)進行，電極按照腦電圖國際標準10-20系統(tǒng)電極放置，參考電極放置于鼻尖，地電極放置在前額正中，使用磨砂脫脂膏及導電膏使各電極阻抗<5 K，試驗采用E-Prime軟件，Oddball范式，通過耳機同步給出兩種純音刺激，靶刺激(T)高音調(diào)：550 Hz；非靶刺激(NT)低音調(diào)：500 Hz；靶刺激15%，非靶刺激占85%。要求受試者安靜閉目，不需要注意所有刺激信號，也無需對刺激做出任何反應，采樣點數(shù)500次，靶刺激平均疊加次數(shù)75次，非靶刺激平均疊加次數(shù)425次，對標準和偏差刺激分別疊加，偏差刺激所誘發(fā)的ERP減去標準刺激誘發(fā)的ERP，所得到的波形，潛伏期100～250 ms間最大負波即為MMN。

1.2.4 P300采集 采用NeuroScan誘發(fā)電位，參考電極放置于兩側耳后乳突處，地電極放置在前額正中，使用磨砂脫脂膏及導電膏將各電極阻抗降至5 K以下，試驗采用E-Prime軟件Oddball范式，電腦屏幕上隨機閃現(xiàn)數(shù)字“2和8”，要求受試者看到數(shù)字“2”時即按鼠標左鍵，采樣率200次，靶刺激“2”共30次，占15%；非靶刺激“8”共170次，占85%。刺激持續(xù)時間800 ms，刺激間隔時間1200 ms，靶刺激平均疊加30次，其所誘發(fā)出的波形即P300。

2 結 果

2.1 人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)和神經(jīng)心理學測試結果 使用SPSS 17.0進行單因素方差分析(ANOVA分析)P值分別為0.156、0.536,P>0.05，3組在年齡和教育年限上無統(tǒng)計學差異。3組神經(jīng)心理學測試間P值均<0.05，說明3組在神經(jīng)心理學測試結果中存在統(tǒng)計學差異。

2.2 行為學數(shù)據(jù)結果 采用單因素方差分析(ANOVA分析)所得P值均<0.05，存在統(tǒng)計學差異。3組反應時和正確率P值分別為0.004和0.047，均<0.05，存在統(tǒng)計學差異。

2.3 4 h視頻腦電結果 4 h視頻腦電結果：AD組、MCI組背景腦電正常者分別占29.4%、46.7%;α節(jié)律頂枕區(qū)優(yōu)勢不明顯者分別占29.4%、6.7%;α節(jié)律泛化前移者分別占35.3%、13.3%;調(diào)幅調(diào)節(jié)欠佳、差者分別占23.5%、20%，此外AD組左右側α波幅不對稱者占5.9%，背景腦電兼有較多低幅混合頻率，左顳區(qū)(F7/T3/T1)陣發(fā)性出現(xiàn)2～2.5 Hzδ活動者占5.9%，背景腦電兼有低幅β波活動者占5.9%。異常波：AD組、MCI組單側顳區(qū)見欠規(guī)則中幅、中高幅尖波、尖慢波活動者分別占41.2%、13.3%；雙側顳區(qū)見欠規(guī)則中幅尖波、尖慢波或尖化θ波活動者分別占11.8%、17.6%；未見典型癲癇放電及局灶性慢活動者占23.5%、29.4%。AD組患者4 h視頻腦電結果出現(xiàn)腦功能異常者所占比例較MCI組大，就腦功能異常嚴重度而言，AD組腦電異常程度亦明顯重于MCI組。

2.4 AD、MCI、NC 3組P300波幅和潛伏期比較 P300波幅3組間比較沒有顯著統(tǒng)計學差異，但AD組患者Cz、Pz電極處P300波幅和潛伏期顯著低于MCI、NC組，AD組與NC組兩組間P300波幅在Pz電極點處P(AD-NC)=0.035，P值<0.05，差異存在統(tǒng)計學意義(見表4)。AD、MCI、NC 3組P300潛伏期在Pz處采用單因素方差分析所得組內(nèi)P值=0.006，且組間P(AD-MCI)=0.010，P(AD-NC)=0.003，P值均<0.05，但P(MCI-NC)=0.821，P>0.05，故Pz潛伏期在AD與MCI兩組間，AD與NC兩組間均存在統(tǒng)計學差異，而MCI和NC兩組間無統(tǒng)計學差異。LSD多重比較，雖然Fz電極點P300潛伏期在AD、MCI、NC 3組內(nèi)P值=0.104，P>0.05，3組內(nèi)無統(tǒng)計學差異，但AD與NC兩組間Fz處潛伏期P=0.035，P<0.05具有統(tǒng)計學差異(見表1、表2)。

2.5 P300和神經(jīng)心理學測試相關性分析 AD患者中Cz、Fz潛伏期,Pz波幅在置信區(qū)間(雙側)為0.05時，與MMSE是顯著相關的；Pz潛伏期在置信區(qū)間(雙側)為0.01時；與MMSE、MoCA、定向力之間是顯著相關的；Fz潛伏期在置信區(qū)間(雙側)為0.01時，與MoCA是顯著相關的；Pz波幅在置信區(qū)間(雙側)為0.01時，與計算力是顯著相關的；Cz、Fz潛伏期在置信區(qū)間(雙側)為0.05時，與定向力是顯著相關的；Pz潛伏期在置信區(qū)間(雙側)為0.01時，與定向力是顯著相關的；Pz波幅在置信區(qū)間(雙側)為0.05時，與語言是顯著相關的；Cz波幅及潛伏期、Pz潛伏期在置信區(qū)間(雙側)為0.05時，與計算力是顯著相關的；Pz波幅在置信區(qū)間(雙側)為0.01時，與定向力是顯著相關的；Pz潛伏期在在置信區(qū)間(雙側)為0.05時，與記憶力是顯著相關的(見表3)。

2.6 MMN波幅和潛伏期 MMN波幅及潛伏期AD、MCI、NC 3組間P值>0.05，無統(tǒng)計學差異。

表1 AD/MCI/NC 3組P300波幅和潛伏期之間的比較

*AD、MCI、NC 3組在Pz處P300潛伏期存在統(tǒng)計學差異

*AD、NC兩組P300波幅在Pz電極點處存在統(tǒng)計學差異，AD、MCI兩組及AD、NC兩組間P300潛伏期在Pz電極點處均存在統(tǒng)計學差異，AD、NC兩組P300潛伏期在Fz電極點處亦存在統(tǒng)計學差異

*在置信區(qū)間(雙側)為0.05時，兩者之間具有顯著相關性；**在置信區(qū)間(雙側)為0.01時，兩者之間具有顯著相關性

3 討 論

隨著人口老齡化進程，AD患者的數(shù)量以驚人的速度增長，由此造成的家庭及社會負擔越來越重，越來越多的人開始關注AD的診斷與治療。但由于目前尚缺乏標準的和統(tǒng)一的國際診斷標準，對AD，尤其是在早期階段(即眾所周知的遺忘型MCI)進行準確的診斷，目前仍面臨嚴峻的困難及挑戰(zhàn)。

EPR作為一種評估和診斷認知功能障礙的一項客觀指標，其不受文化程度影響，不需要患者配合或僅需要簡單配合即可完成，彌補了神經(jīng)心理學測試的缺陷，并且其在診斷和評估認知功能障礙上靈敏性較高，兩者聯(lián)合應用可提高診斷的靈敏性和特異性。我們根據(jù)神經(jīng)心理學測試將受試者分為AD、MCI和正常對照組3組(MMSE：<24分AD組，24～26分MCI組，27～30分正常對照組)，所有受試者均進行事件相關電位(P300、MMN)的檢查，并且與神經(jīng)心理學量表得分之間進行相關性分析。研究發(fā)現(xiàn)年齡、受教育程度相匹配的3組受試者中，與MCI、正常對照組相比，AD組患者P300波幅降低，潛伏期延長，這與Lee等[1～4]的研究結果一致。研究表明P300可以作為AD早期診斷的一項敏感指標，在認知功能障礙患者診斷中敏感性較高。并且我們可以應用P300從存在認知功能障礙的患者中區(qū)分AD和MCI，并可結合神經(jīng)心理學測試將可能遺漏的MCI患者篩查出來，降低神經(jīng)心理學測試的假陰性率。通過對MCI、AD早期階段患者進行干預治療，延緩疾病的進展。

就P300波幅和潛伏期而言，在認知功能障礙診斷中P300潛伏期較波幅更為敏感。雖然P300在AD診斷中敏感性較高，但其特異性相對較低。P300波幅降低或潛伏期延長并非特異出現(xiàn)在AD患者中，其他神經(jīng)心理障礙性疾病也可出現(xiàn)類似的P300改變，如抑郁癥患者P300波幅亦可出現(xiàn)降低，經(jīng)過相應治療后其P300波幅可顯著提高或恢復至正常水平[5]，精神分裂患者P300潛伏期也延長[6]。其他類型的癡呆，P300亦可出現(xiàn)特征性的改變，如路易體癡呆、血管性癡呆也可出現(xiàn)P300潛伏期延長[7,8]。由此可見，P300作為評估認知功能障礙的一項生物標志物，其最主要的缺陷在于特異性低，故在AD診斷中，需要結合特異性較高的神經(jīng)心理學測試，提高診斷的準確率。

研究表明，神經(jīng)心理學測試與P300波幅和潛伏期存在相關性[9]。本研究同時針對P300波幅、潛伏期與神經(jīng)心理學測試得分間進行相關性分析。與其他研究一致，P300潛伏期對于篩查AD早期患者具有高度的靈敏性，本研究結果也證實了P300潛伏期作為評估AD患者總體認知功能的檢查方法靈敏性較高。由此可見，P300潛伏期不僅可評估總體認知功能，而且可用于評估記憶力、定向力、語言能力、視空間能力及執(zhí)行功能，但能否根據(jù)不同電極點P300潛伏期的變化來評估單項認知功能損害情況，還需要更多的大樣本研究進一步證實。

失匹配負波(MMN)對于認知功能障礙的診斷中應用價值有限。本研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，AD患者MMN潛伏期延長，兩者間雖無統(tǒng)計學差異，但仍有一定的應用價值，因此MMN潛伏期可作為AD診斷的一種可選擇性的輔助檢查方法。MMN是一種無意識的事件相關電位，它不依賴于受試者對給定任務的注意力，并且是一項簡單、便宜、非侵入性檢查方式，因此，對于無意識、不能取得主訴(如患者為嬰兒或處于昏迷狀態(tài)時)、依從性差(重度認知功能障礙或伴有精神行為異常的認知障礙患者)的患者， MMN可以發(fā)揮其獨特的診斷價值。

在評估年齡相關和疾病相關的神經(jīng)生理變化方面，電生理檢查是一種無創(chuàng)的、快速的、可重復的有效的檢查辦法[10]，電生理檢查已逐步應用到疾病診斷及療效評估中。由此可見，AD、MCI患者異常腦電活動多出現(xiàn)在額、顳區(qū)，中央?yún)^(qū)少見。多項研究表明，AD與正常對照組相比，雙側慢波差異最大出現(xiàn)在中額和前額區(qū)[11]；顯著的δ波活動主要出現(xiàn)在后顳區(qū)[12]。事實上，AD患者大腦可能存在特定區(qū)域的損害，比如：額區(qū)、顳區(qū)等。在疾病早期階段，腦功能損害程度較輕時，視頻腦電可能無明顯異常波出現(xiàn)，隨著疾病進展，腦電異常波增多，故與事件相關電位相比，視頻腦電在AD早期診斷中靈敏性和特異性均較低。

我們的研究仍存在一定的局限性。首先，由于時間限制，我們的研究屬于橫向設計，縱向設計可能更有助于確定P300作為診斷AD的輔助檢查方法的實用性。其次，本試驗研究的樣本量偏少，還需要加大樣本量，完善實驗設計，實驗結果還需要多中心大樣本研究進一步證實。