龐 寧，郭代紅，趙粟裕，寇 煒，賈王平，胡鵬洲，楊鴻溢（.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽

110016；2.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 100853）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）自20世紀(jì)80年代上市至今，作為治療胃酸相關(guān)性疾病最為有效的藥物而被廣泛應(yīng)用[1]。然而在臨床消化性潰瘍防治中，普遍存在超適應(yīng)證用藥或?yàn)E用現(xiàn)象[2]。相關(guān)的藥品不良反應(yīng)/事件（adverse drug reaction/adverse drug event，ADR/ADE）案例時(shí)有發(fā)生，安全性問題受到各方關(guān)注。筆者提取解放軍ADR數(shù)據(jù)庫中PPIs類藥物ADR/ADE報(bào)告相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘與評(píng)價(jià)，深入了解PPIs所致ADR發(fā)生的情況及特點(diǎn)，旨為臨床安全合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

提取解放軍ADR數(shù)據(jù)庫中2009年1月– 2017年12月PPIs相關(guān)ADR/ADE報(bào)告，納入標(biāo)準(zhǔn)為：PPIs為第一懷疑藥品，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”、“很可能”、“可能”。

1.2 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用Microsoft Excel 2013及 SPSS 22.0軟件，對(duì)涉及藥品、用藥原因、患者年齡及性別、ADR/ADE臨床表現(xiàn)、累及系統(tǒng)/器官、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行整理和統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

1.3 數(shù)據(jù)信號(hào)挖掘

納入肝功能異常組的ADR/ADE描述分別為：“肝功能異?！?、“肝酶升高”、“谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高”、“谷草轉(zhuǎn)氨酶升高”、“膽紅素升高”、“γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高”、“肝性腦病”、“肝衰竭”、“肝昏迷”；其中涉及多個(gè)ADR/ADE的報(bào)告，按照藥物-ADR組合進(jìn)行拆分。利用比例報(bào)告比法、報(bào)告比值比法、英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局的綜合標(biāo)準(zhǔn)法和貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法4種方法，對(duì)PPIs相關(guān)肝功能異常進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，以IC-2SD ＞ 0、ROR-1.96SE ＞ 1、PRR-1.96SE ＞ 1及（PRR≥2，A≥3，χ2≥4）為生成陽性信號(hào)的判定標(biāo)準(zhǔn)[3]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

1561例ADR/ADE報(bào)告中，患者年齡最小不足1歲，最大111歲，年齡中值53歲（40，65），詳見表1；男性869例（55.67%），女性692例（44.33%），男女比例1.26 : 1。涉及藥品排名前3位依次為蘭索拉唑464例（29.72%）、奧美拉唑461例（29.53%）、泮托拉唑341例（21.85%），詳見表2；靜脈滴注1260例（80.72%），口服267例（17.10%），靜脈注射33例（2.11%），含服1例（0.06%）。用藥目的，病因治療1340例（85.84%）、輔助治療133例（8.52%）、預(yù)防用藥88例（5.64%）。

表1 患者年齡分布Tab 1 Age distribution of the patients

表2 ADR/ADE涉及藥品Tab 2 Distribution of drugs involved in ADR/ADE

2.2 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官

1561例ADR/ADE中，累及系統(tǒng)達(dá)18個(gè)，其中排名前3位的為皮膚及皮膚附件損害523例次（27.04%）、胃腸系統(tǒng)損害344例次（17.79%）以及全身性損害289 例次（14.94%），詳見表3。

表3 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官Tab 3 The system/organ involved in ADR/ADE

2.3 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及轉(zhuǎn)歸

1561例ADR/ADE中，ADR/ADE發(fā)生時(shí)間在1 d內(nèi)的占70.40%，持續(xù)時(shí)間小于1 d占72.00%，詳見表4、表5。50.16%患者痊愈、45.04%好轉(zhuǎn)，僅3.33%患者癥狀持續(xù)或有后遺癥，未見死亡病例。

表4 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間Tab 4 Distribution of occurrence time in ADR/ADE cases

2.4 嚴(yán)重ADR/ADE相關(guān)品種和表現(xiàn)

1561例ADR/ADE中，嚴(yán)重報(bào)告109例（6.98%），一般報(bào)告1452例（93.02%），各年齡段及男性、女性組間ADR/ADE報(bào)告類型分布比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。109例嚴(yán)重ADR/ADE涉及的藥品及臨床表現(xiàn)中，肝功能異常最為多見，具體見表6。

表5 ADR/ADE持續(xù)時(shí)間Tab 5 The duration of ADR/ADE

表6 嚴(yán)重ADR/ADE涉及藥品及臨床表現(xiàn)Tab 6 Distribution of drugs and manifestation involved in serious ADR/ADE

2.5 相關(guān)肝功能異常風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)

針對(duì)嚴(yán)重報(bào)告中出現(xiàn)頻次最高的肝功能異常進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，ROR法測(cè)檢出奧美拉唑相關(guān)肝功能異常的陽性信號(hào)，詳見表7。

3 討論

3.1 PPIs相關(guān)ADR多發(fā)生于用藥初期、持續(xù)時(shí)間多較短

有報(bào)道[4]顯示，PPIs所致ADR多發(fā)生在用藥后前3天內(nèi)，持續(xù)時(shí)間一般在1周內(nèi)。本研究1561例報(bào)告中，發(fā)生于用藥后1 d內(nèi)占70.40%，經(jīng)對(duì)癥處理后可于較短時(shí)間內(nèi)好轉(zhuǎn)或痊愈，持續(xù)時(shí)間不超過1 d的占72.00%，分析可能與注射給藥途徑占比高達(dá)82.83%有關(guān)。因此該類藥物應(yīng)在用藥初期給予密切關(guān)注，一旦出現(xiàn)皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、胸悶、肝功能異常等ADR，立即采取相關(guān)治療措施；對(duì)于PPIs所致肝功能異常等歷時(shí)較長(zhǎng)的嚴(yán)重ADR/ADE，臨床也應(yīng)引起重視。

表7 PPIs肝功能異常風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)結(jié)果Tab 7 Detection results of risk signal of PPIs-induced abnormal liver function

3.2 PPIs相關(guān)ADR涉及范圍廣，男性明顯高于女性

本研究中PPIs所致ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官排名前五位分別為皮膚及皮膚附件、消化系統(tǒng)、全身整體、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)；有文獻(xiàn)報(bào)道PPIs所致ADR/ADE主要為神經(jīng)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、皮膚及附件損害、全身性損害及心血管系統(tǒng)損害[5]，兩者基本一致。文獻(xiàn)報(bào)道[6]男性的發(fā)生率高于女性，且多集中于18 ～ 59歲的中青年群體，本研究中也顯示同樣情況。109例嚴(yán)重ADR/ADE的男女比例為1.63 : 1，涉及藥品主要為奧美拉唑、蘭索拉唑及泮托拉唑，主要表現(xiàn)為肝功能異常、過敏性休克；而1561例ADR/ADE中的男女比例為1.26 : 1。分析可能與男性過度疲勞、精神壓力大、飲食不規(guī)律且多有吸煙、飲酒習(xí)慣相關(guān)。有報(bào)道PPIs存在過度使用及濫用現(xiàn)象，尤以無適應(yīng)證用藥情況嚴(yán)重，導(dǎo)致用藥風(fēng)險(xiǎn)隨之增加[7-9]；而嚴(yán)格遵循PPIs相關(guān)治療指南，可明顯減少PPIs的不必要使用[10]，特別是對(duì)于存在肝腎功能障礙的患者，宜適當(dāng)個(gè)體化減量；既往存在藥物過敏史的患者用藥亦需多加關(guān)注，避免不合理用藥現(xiàn)象的發(fā)生。

3.3 奧美拉唑相關(guān)肝功能異常嚴(yán)重ADR得到風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)驗(yàn)證

奧美拉唑可致肝損害已經(jīng)有報(bào)道表明[11]；其說明書中報(bào)道的奧美拉唑致肝功能異常發(fā)生率為1.7%。對(duì)109例嚴(yán)重報(bào)告中出現(xiàn)頻次最多的肝功能異常（33.03%）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，可以有效地發(fā)現(xiàn)藥物安全性問題的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)[12]。結(jié)果表明，6種PPIs中只有奧美拉唑生成肝功能異常陽性信號(hào)，提示奧美拉唑與肝功能異常存在較高關(guān)聯(lián)性，在臨床使用過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者肝功能變化。

PPIs是臨床應(yīng)用最為廣泛的一類抑酸藥。但相關(guān)報(bào)道指出，近年來PPIs存在過度使用，尤其是無適應(yīng)證使用，進(jìn)而導(dǎo)致其潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加并加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)[13]。因此臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)PPIs安全性的認(rèn)識(shí)，嚴(yán)格按適應(yīng)證選藥用藥，避免過度使用及濫用。