楊磊 劉夢(mèng)嬌 吳萍 戴冰 張志國(guó)

〔摘要〕 目的 促進(jìn)臨床合理使用何首烏，降低肝毒性不良反應(yīng)發(fā)生率。方法 通過(guò)查閱文獻(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，探索何首烏肝毒性發(fā)生的潛在因素，并針對(duì)因素提出臨床合理使用建議和用藥監(jiān)護(hù)。結(jié)果 何首烏肝毒性的發(fā)生與炮制方法、炮制程度、化學(xué)成分、特異體質(zhì)等因素有關(guān)，臨床使用時(shí)應(yīng)注重藥品質(zhì)量，辨證用藥，對(duì)易感人群加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。結(jié)論 合理使用何首烏，可降低肝毒性不良反應(yīng)發(fā)生率。

〔關(guān)鍵詞〕 何首烏；肝毒性；合理用藥

〔中圖分類號(hào)〕R285 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.03.012

Reasonable Clinical Application of Polygoni Multiflori Radix Based on Hepatotoxicity

YANG Lei1， LIU Mengjiao2， WU Ping3， DAI Bing1， ZHANG Zhiguo1*

（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Chinese Medicine Experts Zhang Zhiguo Heritage Studio， Changsha， Hunan 410007， China； 2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China； 3. The First People's Hospital of Changde， Changde， Hunan 415700， China）

〔Abstract〕 Objective To promote rational use of Polygoni Multiflori Radix （Heshouwu） in clinic， to reduce the incidence rate of adverse effects of hepatotoxicity. Methods The potential factors of hepatotoxicity in polygonum multiflorum thunb through consulting document and analysing related experimental data were explored， and then the reasonable clinical use suggestion and the medication guardianship according to the factors were put forward. Results The occurence of hepatotoxicity of Polygoni Multiflori Radix were related to these factors， such as processing method， processing degree， chemical constituents， idiosyncrasy. The quality of drugs， dialectical medication and intensive care for susceptical people should be paid more attention. Conclusion Rational use of Polygoni Multiflori Radix could reduce the incidence rate of hepatotoxicity adverse reactions.

〔Keywords〕 Polygoni Multiflori Radix； hepatotoxicity； rational drug use

何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum （Thunb）.Harald的塊根，生品能解毒消癰、截瘧、潤(rùn)腸通便；炮制品能補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)[1]，為中醫(yī)臨床常用藥物。自1996年香港報(bào)道1例由首烏片導(dǎo)致的肝損害病例以來(lái)，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)出現(xiàn)了大量關(guān)于何首烏導(dǎo)致肝損害的報(bào)道，國(guó)家不良反應(yīng)中心收到的有關(guān)何首烏及其制劑的不良反應(yīng)報(bào)告（以肝損害為主）超過(guò)1萬(wàn)份[2]。加拿大、英國(guó)、澳大利亞、中國(guó)等國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)相繼出臺(tái)了對(duì)何首烏及含何首烏的制劑進(jìn)行監(jiān)管甚至限用的政策，何首烏肝毒性問(wèn)題已經(jīng)引起國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者及藥監(jiān)部門(mén)的高度關(guān)注。本文從加工炮制、化學(xué)成分、特異體質(zhì)等多方面探討何首烏肝毒性形成原因，并提出臨床合理使用建議和用藥監(jiān)護(hù)，為臨床安全有效的使用何首烏提供參考。

1 何首烏肝毒性不良反應(yīng)概況

何首烏在我國(guó)應(yīng)用歷史悠久，古籍文獻(xiàn)少有毒性記載，對(duì)歷代收載何首烏的本草進(jìn)行檢索，共檢索到《開(kāi)寶本草》、《本草圖經(jīng)》等42部，42部本草文獻(xiàn)中，19部未提及何首烏毒性，20部認(rèn)為無(wú)毒，3部記載了何首烏毒性[3]，表明古人在應(yīng)用何首烏時(shí)極少出現(xiàn)不良反應(yīng)。但近年來(lái)由何首烏引起的肝毒性不良反應(yīng)報(bào)道增多，通過(guò)查閱中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)藥物致肝損傷的文獻(xiàn)報(bào)道，篩選出26種194例中成藥致肝損害的文獻(xiàn)報(bào)道，其中涉及何首烏致肝損害有100例，占51.6%[4]。通過(guò)何首烏肝損傷不良反應(yīng)分析，發(fā)現(xiàn)何首烏引發(fā)肝損傷幾率與發(fā)病人群的性別、年齡無(wú)明顯相關(guān)，肝損傷發(fā)生的臨床癥狀主要為黃疸和肝功能異常，停藥后可逆，服用含有何首烏的中成藥、何首烏飲片生品或炮制品無(wú)論常規(guī)劑量和超劑量均可引起肝損傷，多數(shù)案例用藥時(shí)間不超過(guò)60 d即發(fā)生肝損傷癥狀，也有僅用藥一次即發(fā)生肝損傷，用藥1個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝損傷的占84.9%，其中15 d內(nèi)發(fā)生肝損傷的占61.6%[5]。

2 何首烏肝毒性不良反應(yīng)產(chǎn)生原因

2.1 何首烏炮制方法對(duì)肝毒性影響

何首烏及其炮制方法最早見(jiàn)于東漢《華氏中藏經(jīng)》，此后，歷代醫(yī)籍逐步豐富，大體分為三個(gè)階段：宋以前以凈制、煮、蒸等較為簡(jiǎn)易方法炮制何首烏。宋代開(kāi)始提出九蒸九曝何首烏經(jīng)典炮制方法。到明清時(shí)期，九蒸九曝成為何首烏炮制的主流方法[6]。其中《本草匯言》記載：“（何首烏）生用氣寒，性斂有毒。制熟氣溫，無(wú)毒[7]?！边@表明古人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到通過(guò)炮制可改變何首烏性質(zhì)，降低毒性。另則，明代《雷公炮制藥性解》：“何首烏大能補(bǔ)益，全在蒸曬如法[8]。”也提示古人認(rèn)為何首烏生熟異治，性質(zhì)的改變?nèi)谌绶ㄅ谥?。相較于繁瑣的傳統(tǒng)炮制方法而言，何首烏的現(xiàn)代炮制方法略顯簡(jiǎn)單，2015版《中華人民共和國(guó)藥典》記載何首烏炮制方法為燉法或蒸法，且蒸曬僅一次。隨著何首烏肝毒性報(bào)道頻頻出現(xiàn)，越來(lái)越多的學(xué)者展開(kāi)對(duì)何首烏的炮制方法的研究，探討何首烏炮制減毒的影響因素與關(guān)鍵問(wèn)題。研究表明，何首烏炮制品的毒性隨著炮制時(shí)間的增加而顯著降低，其中用黑豆汁蒸的毒性要明顯低于清蒸，提示不同的炮制方法和炮制程度對(duì)何首烏肝毒性有顯著的影響[9]。有研究表明古法的九蒸九曬方法可以將何首烏的有害成分降低到最低[6]?；谝陨衔墨I(xiàn)調(diào)查，本課題組將“九蒸九曬”與“藥典”兩種炮制方法及炮制過(guò)程中的主要化學(xué)成分進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)“藥典”方法炮制的何首烏各化學(xué)成分含量?jī)H相當(dāng)于“九蒸九曬”方法的“五蒸五曬”（見(jiàn)表1），由此推測(cè)何首烏炮制方法的簡(jiǎn)化可能是其臨床毒副反應(yīng)發(fā)生的重大因素之一。

2.2 何首烏中化學(xué)成分與肝毒性關(guān)系

何首烏含有多種化學(xué)成分，包括二苯乙烯苷、白藜蘆醇、云杉新苷類、蒽醌類（主要為大黃素、大黃酚、大黃酸、大黃素甲酸、蘆薈大黃素及大黃酚蒽酮等）、鞣質(zhì)類（主要含沒(méi)食子酸、兒茶素等）、原花青素、脂類及多種微量元素等[10]。有研究認(rèn)為何首烏蒽醌類、二苯乙烯苷、鞣質(zhì)等成分可能與其肝損害作用相關(guān)。Lin等[11]經(jīng)化合物與細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)相關(guān)性分析共找出10個(gè)化合物可能與何首烏的肝毒性相關(guān)，其中有7個(gè)化合物為蒽醌或蒽醌苷類化合物，此7個(gè)化合物中又有5個(gè)是大黃素及大黃素的衍生物。Tu等[12]對(duì)大黃素肝毒性的研究中顯示，高中低三個(gè)劑量的大黃素都可以引起炎癥應(yīng)激的肝損傷，該研究顯示何首烏中蒽醌類成分可能是潛在的肝毒性物質(zhì)基礎(chǔ)。Lv等[13]在給SD大鼠口服二苯乙烯苷后，發(fā)現(xiàn)大鼠具有一定的肝損傷病癥。胡錫琴等[14]的研究表明何首烏中鞣質(zhì)對(duì)大鼠肝臟有一定損傷作用，并與二苯乙烯苷有協(xié)同作用，因此何首烏中多種化學(xué)成分被指明與肝細(xì)胞損傷有關(guān)。

2.3 特異性體質(zhì)在何首烏肝損傷中的作用

何首烏肝損傷的問(wèn)題早已引起國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注，眾多研究學(xué)者在物質(zhì)基礎(chǔ)和損傷機(jī)制方面進(jìn)行了大量研究，其中解放軍302醫(yī)院肖小河研究員團(tuán)隊(duì)根據(jù)國(guó)家不良反應(yīng)中心數(shù)據(jù)，以及302醫(yī)院藥物性肝損傷臨床數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)何首烏肝損傷的總體發(fā)病率較低，可能存在高危人群，推測(cè)何首烏肝損傷可能類似于特異質(zhì)肝損傷[15]。并以內(nèi)毒素制造特異質(zhì)肝損傷動(dòng)物模型，以何首烏為評(píng)價(jià)藥物，考察何首烏對(duì)大鼠肝臟的損傷作用，研究結(jié)果為對(duì)于普通正常大鼠單次灌胃給藥超大劑量（75.6 g·kg-1）的何首烏無(wú)明顯肝損傷作用；而在內(nèi)毒素致特異質(zhì)肝損傷模型上，臨床2倍等效劑量（1.08 g·kg-1）的何首烏即可造成實(shí)驗(yàn)大鼠肝功能損傷，表明可能存在特異體質(zhì)人群對(duì)何首烏肝毒性敏感[15]。另外，也有一些臨床案例研究表明何首烏肝損傷有顯著的家族性特點(diǎn)[16]，推測(cè)可能因?yàn)榛颊唧w內(nèi)遺傳性肝臟代謝酶缺失，導(dǎo)致代謝異常，造成藥物積蓄中毒反應(yīng)，有也可能由于患者的免疫損傷，發(fā)生超敏反應(yīng)而損傷肝細(xì)胞。

3 臨床合理使用何首烏的建議和用藥監(jiān)護(hù)

臨床使用何首烏有生首烏與制首烏之分，生首烏苦泄性平兼發(fā)散，功能解毒消癰、截瘧、潤(rùn)腸，用于治療瘡癰腫痛、瘰疬、大便秘結(jié)等癥，且有一定毒性，服之不慎易中毒。制首烏味甘而厚則入陰，增強(qiáng)滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)肝益血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨的功能，同時(shí)消除了生首烏滑腸致泄的作用和大大降低肝毒性，用于血虛萎黃，眩暈耳鳴，須發(fā)早白，腰膝酸軟，久瘧體虛，高血脂癥的人群[17]。如果誤服生首烏或制首烏炮制不當(dāng)，均會(huì)對(duì)胃腸產(chǎn)生刺激作用，出現(xiàn)腹瀉、腹痛、腸鳴、惡心、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重的可出現(xiàn)陣發(fā)性強(qiáng)直性痙攣、抽搐、躁動(dòng)不安，甚至發(fā)生呼吸麻痹；連續(xù)服用超過(guò)一定時(shí)間，則會(huì)發(fā)生可逆性的肝損害，癥狀主要為黃疸和肝功能指標(biāo)異常。因此，臨床在使用何首烏時(shí)要注意以下幾點(diǎn)：（1）何首烏飲片或含何首烏制劑要在正規(guī)醫(yī)院中醫(yī)師的辨證下運(yùn)用，不可自行盲目服用，更不可超范圍使用。（2）用藥前醫(yī)師要詳細(xì)問(wèn)清患者是否有肝病史、過(guò)敏史、家族史，對(duì)有這三類情況的患者要慎重用藥。（3）建議臨床用藥最好從小劑量開(kāi)始，觀察使用情況后再逐漸增加劑量，且服用一段時(shí)間后，要間斷性停藥，避免因藥物積蓄引起不良反應(yīng)。（4）對(duì)于需長(zhǎng)時(shí)間服用何首烏及其制劑的患者，要做好肝功能監(jiān)測(cè)工作，及時(shí)關(guān)注自身變化，一旦出現(xiàn)尿黃、厭油、乏力、納差等情況及時(shí)停藥就醫(yī)。（5）必須在正規(guī)醫(yī)院或憑處方在大型連鎖藥店購(gòu)買(mǎi)何首烏及其制劑，方能保證藥品質(zhì)量。（6）忌鐵器，忌與附子、烏頭、蔥、姜、蒜、桂等辛燥藥物同用。（7）大便溏泄及濕痰較重者不宜使用。

4 討論

何首烏是一味臨床價(jià)值非常高的中藥，近年來(lái)關(guān)于何首烏及其制劑致肝損傷的不良反應(yīng)報(bào)道頻頻出現(xiàn)，導(dǎo)致人們嚴(yán)重低估何首烏價(jià)值，其實(shí)古人早在明宋時(shí)期就已闡明了觀點(diǎn)，《雷公炮制藥性解》曰：“何首烏大能補(bǔ)益，全在蒸曬如法”，導(dǎo)致何首烏肝毒性的產(chǎn)生，很大程度上可能是因?yàn)榕谥撇划?dāng)所致?，F(xiàn)行藥典的何首烏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)指標(biāo)成分（二苯乙烯苷、游離蒽醌、結(jié)合蒽醌）的含量只設(shè)下限，沒(méi)有上限，同時(shí)該3個(gè)成分均與肝細(xì)胞毒性相關(guān)[18]，存在較大的毒效差別，因此，建議《中華人民共和國(guó)藥典》和炮制規(guī)范對(duì)何首烏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的毒性指標(biāo)成分設(shè)定限量范圍，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格按照該范圍制定炮制工藝，將很大程度上確保何首烏藥品質(zhì)量。只有在藥品質(zhì)量可控的前提下，加強(qiáng)臨床合理用藥和藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，才能有效的降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)：

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[S].四部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：175-176.

[2] 王曉仙，鄢友娥.何首烏致肝損害相關(guān)文獻(xiàn)回顧性分析及其預(yù)防措施初探[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2016，25（20）：117-119.

[3] 宋海波，杜曉曦，郭曉昕，等.基于中醫(yī)藥古籍的何首烏安全性及風(fēng)險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)中藥雜志，2015，40（1）：985-987.

[4] 潘 力.中成藥致肝損害194例臨床分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（18）：1979-1981.

[5] 陳盛君.何首烏肝損傷不良反應(yīng)信息分析及其毒性機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（7）：573-577.

[6] 顧 蘅，張 毅.何首烏炮制方法古今研究[J].中醫(yī)臨床研究，2015，7（34）：24-26.

[7] 倪朱謨.本草匯言[M].鄭金生點(diǎn)校.北京：中國(guó)古籍出版社，2006：260.

[8] 李中梓.雷公炮制藥性解[M].金芷君校注.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，1998：30.

[9] 呂 旸.基于肝細(xì)胞毒價(jià)檢測(cè)的何首烏質(zhì)量控制方法研究[D].北京：北京化工大學(xué)，2013.

[10] LIN L， NI B， LIN H， et al. Traditional usages， botany， phytochemistry， pharmacology and toxicology of Polygonum multiflorum Thunb[J]. Journal of Ethnopharmacology， 2015（159）：158-183.

[11] LIN L， LIN H， ZHANG M， et al. A novel method to analyze hepatotoxic components in Polygonum multiflorum using ultra-performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry[J]. Journal of Hazardous Materials， 2015（299）：249-259.

[12] TU C， GAO D， LI X， et al. Inflammatory stress potentiates emodin-induced liver injury in rats[J]. Frontiers in Pharmacology， 2015，6（233）：102-109.

[13] LV G， LOU Z， CHEN S， et al. Pharmacokinetics and tissue distribution of 2，3，5，4'-tetrahydroxystilbene-2-O-beta-D-glucoside from traditional Chinese medicine Polygonum multiflorum following oral administration to rats[J]. Journal of Ethnopharmacology，2011，137（1）：449-456.

[14] 胡錫琴，李婭琳，王勁松.何首烏中二苯乙烯苷對(duì)大鼠肝酶及蛋白的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2011，38（5）：988-990.

[15] 李春雨，李曉菲，涂 燦，等.基于內(nèi)毒素模型的何首烏特異質(zhì)肝損傷評(píng)價(jià)[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2015，50（1）：28-33.

[16] 吳嘉瑞，馬利彪，董 玲，等.何首烏不良反應(yīng)與安全性探討[J].中醫(yī)中藥，2012，10（22）：270-271.

[17] 陳仁壽.新編臨床中藥學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2011：424-425.

[18] 宋 婧，馬致潔，王伽伯，等.何首烏及其主要成分對(duì)正常人LO2肝細(xì)胞損傷作用的研究[J].北京中醫(yī)藥，2016，35（7）：694-697.