魏恩垚 張文斌 李世川 陳果

（重慶市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶，400011）摘要目的：觀察利肺片治療穩(wěn)定期支氣管哮喘的效果，并研究其對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix Metalloprotein9，MMP9）的干預(yù)效應(yīng)。方法：選取2015年1月至2016年12月支氣管穩(wěn)定期患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。2組患者均接受口服氨茶堿片，01 g/次，3次/d。觀察組在此治療基礎(chǔ)上加用利肺片，2片/次，3次/d，2組均以20 d為1個(gè)療程，療程結(jié)束后比較2組患者中醫(yī)證候積分、肺功能、哮喘指標(biāo)復(fù)常時(shí)間以及血清MMP9。結(jié)果：2組單項(xiàng)及總的中醫(yī)證候積分均較治療前下降（P<005），觀察組改善更明顯（P<005）；觀察組臨床總有效率9000%，對(duì)照組臨床總有效率7666%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）；3觀察組患者哮喘指標(biāo)的復(fù)常時(shí)間較對(duì)照組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）；2組治療后第1秒用力呼氣肺容積（FEV1）、呼氣峰流量（PEF）及第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）均較治療前改善（P<005），其中觀察組改善得趨勢(shì)更明顯，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）；2組治療后MMP9水平有所下降，與對(duì)照組比較，觀察組治療后MMP9水平更低（P<005）。結(jié)論：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，利肺片可進(jìn)一步緩解支氣管哮喘病情，安全性高。

關(guān)鍵詞呼吸道疾??；支氣管哮喘；穩(wěn)定期；利肺片；中醫(yī)證候積分；肺功能；基質(zhì)金屬蛋白酶9；氣道重塑

Clinical Curative Effects of Lifei Tablets on the Stabilization of Bronchial Asthma

and the Changes of Serum Level of MMP9

Wei Enyao， Zhang Wenbin， Li Shichuan， Chen Guo

（Department of Respiratory Medicine， Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital， Chongqing 400011， China）

AbstractObjective：To observe the effects of Lifei tabled on the stable phase of bronchial asthma， and to study the intervention effects on matrix metalloproteinases 9 （matrix metalloproteinMMP of 9） concentration.Methods：A total of 60 patients with bronchial in the stable phase who treated in our hospital included into the study， were randomly divided into the control group and the observation group， with 30 cases in each group.Two groups of patients both received aminophylline tablets， 01 g/time， 3 times/day.The observation group had Lifei tables based on the treatment on the basic treatment， 2 tablets/times， 3 times/day.Both groups had 20 days for a course of treatment.After treatment， TCM syndrome integrals， pulmonary function， asthma indexes and the changes of serum concentration of MMP – 9 of two groups were compared.Results：1） The single and general TCM syndrome integrals decreased in the two groups of patients than before treatment （P<005）， and the improvement of the observation group was more significantly （P<005）； 2） The clinical total effective rate of the observation group was 90%， and 7666% in the control group.The differences were with statistically significant （P<005）； 3） The recovery time of patients with asthma in the observation group was shortened than the control group， with statistically significant differences （P<005）； 4） forced expiratory volume （FEVl）， peak expiratory flow （PEF） and 1st second forced expiratory lung forced vital capacity （FEVl/FVC） improved in the two groups after treatment （P<005）， and the improved trend of the observation group was more obvious.The control group were with statistically significant differences （P<005）； 5） Detected by ELISA test， MMP9 levels decreased after treatment in the two groups of children， and the observation group had lower levels of MMP9 after treatment compared with the control group （P<005）.Conclusion：Based on conventional treatment， the Lifei tablets can further relieve state of bronchial asthma， with high safety， which is recommended in the clinical application.

Key WordsRespiratory disease； Bronchial asthma； Stable phase； Lifei tablets； TCM syndrome integral； Lung function； MMP9； Airway remodeling

中圖分類號(hào)：R2895；R562文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.030

支氣管哮喘是臨床常見(jiàn)的呼吸科疾病，其病因與發(fā)病機(jī)制目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，多發(fā)于季節(jié)交替階段。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療該病的主要手段主要是支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素，雖然此類藥物在一定程度可緩解病情，但亦存在不良反應(yīng)、激素依賴等劣勢(shì)[12]。支氣管哮喘屬于中醫(yī)學(xué)“哮病”范疇，以辨證論治為核心原則對(duì)支氣管哮喘患者進(jìn)行個(gè)體化治療，具有效果顯著、安全性高的優(yōu)勢(shì)。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為痰氣搏結(jié)，壅堵氣道，肺絡(luò)不通是本病的主要病因，長(zhǎng)期發(fā)作則痰熱灼傷肺腎津陰，由實(shí)致虛，故肺腎兩臟攝納失司而成本病，在長(zhǎng)期臨床病歷研究中我們亦證實(shí)肺腎兩虛型哮喘是發(fā)病率最高的哮喘中醫(yī)證型，因此補(bǔ)肺益腎應(yīng)為治療本病之核心原則[3]。

利肺片是百部、百合、五味子、枇杷葉、白及、牡蠣、甘草、冬蟲夏草、蛤蚧，具有補(bǔ)腎納氣，益肺化痰之功效。此藥用于哮喘乃秉承補(bǔ)虛不忘邪實(shí)，虛實(shí)同治的病機(jī)特點(diǎn)，治療哮喘穩(wěn)定期的經(jīng)典組方?；罨幕|(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix Metalloprotein9，MMP9）主要由中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌合成，是氣道炎性反應(yīng)過(guò)程的重要參與者[4]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為支氣管哮喘是氣道慢性炎癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程。利肺片治療支氣管哮喘（肺腎兩虛型）的療效是否MMP9相關(guān)?；诖耍覀儗?duì)本院60例支氣管哮喘進(jìn)行治療觀察。

1資料與方法

11一般資料選取2015年1月至2016年12月門診患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。觀察組中男16例，女14例，年齡38～66歲，平均年齡（5052±1252）歲，病程35～20年，平均病程（1451±799）年。對(duì)照組中男17例，女13例，年齡40～65歲，平均年齡（4927±1301）歲，病程4～18年，平均病程（1501±763）年。2組患者在年齡、性別、病程等一資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），具有可比性。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)

121西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組頒布的《支氣管哮喘指南》中關(guān)于哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)；2）發(fā)作時(shí)雙肺可聞散在或彌漫性的，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相時(shí)間延長(zhǎng)；3）喘息、氣急、胸悶或咳嗽等相關(guān)癥狀可自行緩解或經(jīng)一定干預(yù)措施治療后緩解；4）排除其他疾病導(dǎo)致的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀；5）臨床癥狀不典型者（如無(wú)明顯喘息或體征），應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性：支氣管激發(fā)試驗(yàn)或者運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性（FEV1增加≥12%），且FEV1增加絕對(duì)值≥200 mL；呼氣流量峰值（PEF）日內(nèi)（或2周）變異率≥20%。具有1）至4）或4）5）者即可診斷為支氣管哮喘[5]。

122中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于肺腎兩虛型哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）面白，氣短神疲，動(dòng)則氣喘，自汗怕冷；2）眩暈耳鳴，腰膝酸軟；3）舌淡，苔薄膩，脈弱或濡[6]。

13納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合12診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）年齡25～75歲者；3）對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

14排除標(biāo)準(zhǔn)1）合并心腦、腎、肝臟等重大臟器病變者；2）近3個(gè)月內(nèi)參與其他研究項(xiàng)目者；3）有全身嚴(yán)重感染疾病者；4）處于妊娠或哺乳期婦女。

15脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）在治療過(guò)程中因故中途退出者；2）隨訪中自然脫落者；3）治療過(guò)程出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者；4）依從性差者。

16治療方法2組患者均口服氨茶堿（杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H33021655），規(guī)格：01 g/片，01 g/次，3次/d。觀察組在此治療基礎(chǔ)上加用利肺片（長(zhǎng)春海外制藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z22021032），2片/次，3次/d。2組均20 d為1個(gè)療程。

17觀察指標(biāo)

171中醫(yī)證候積分參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》關(guān)于哮喘療效評(píng)定方法相關(guān)淚光，采用積分的方式對(duì)對(duì)哮喘各類癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，每個(gè)癥狀分4級(jí)（無(wú)、輕、中、重），每級(jí)分別對(duì)應(yīng)0、1、2、3分。

172肺功能檢測(cè)應(yīng)用肺功能儀（型號(hào)：Sensor Medics Ros System，荷蘭飛利浦公司）檢測(cè)肺功能相關(guān)指標(biāo)，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰流量（PEF）及第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）。

173哮喘指標(biāo)復(fù)常時(shí)間觀察2組患者喘息、氣急、胸悶、咳嗽、哮鳴音等癥狀體征的恢復(fù)時(shí)間。

174外周血MMP9水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）對(duì)MMP9水平進(jìn)行檢測(cè)，具體步驟如下：將稀釋的樣品01 mL加入反應(yīng)孔中，置于37 ℃下孵育60 min，用PBS沖洗，同時(shí)設(shè)置空白孔、陰性對(duì)照孔及陽(yáng)性對(duì)照孔。隨后于各孔中加入酶標(biāo)抗體01 mL，置于37 ℃下孵育60 min，用PBS沖洗。表12組中醫(yī)證候積分比較（±s，分）組別氣短神疲眩暈耳鳴腰膝酸軟總積分對(duì)照組（n=30）治療前218±037238±062231±0272755±624治療后124±023*167±029*135±031*1219±322*△觀察組（n=30）治療前214±039231±059228±0382861±591治療后112±018*△104±011*△113±018*△1917±419*△注：與本組治療前比較，*P<005；與對(duì)照組治療后比較，△P<005

隨后將TMB底物溶液加入各孔進(jìn)行反應(yīng)，置于37 ℃下孵育30 min。后于酶標(biāo)儀中測(cè)定塑膠盤中的吸光度（A值），以評(píng)估有色終產(chǎn)物的含量即可測(cè)量待測(cè)抗體的含量。

18療效判定標(biāo)準(zhǔn)將臨床療效分為治愈、顯效、有效、無(wú)效4個(gè)級(jí)別，其中治愈：治療后哮喘相關(guān)癥狀6個(gè)月內(nèi)未發(fā)作或與往年同期相比未復(fù)發(fā)者；顯效：治療后哮喘相關(guān)癥狀6個(gè)月內(nèi)發(fā)作次數(shù)減少2/3者；有效：治療后哮喘相關(guān)癥狀6個(gè)月內(nèi)發(fā)作次數(shù)減少1/3者；無(wú)效：治療后哮喘相關(guān)癥狀沒(méi)有緩解，甚至惡化者[7]。

19統(tǒng)計(jì)學(xué)方法治療結(jié)束后將被研究收集的所有數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，采用SPSS 180統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，并用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的資料行秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較用χ2檢驗(yàn)，以P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

212組中醫(yī)證候積分比較2組患者總積分及單項(xiàng)積分均較治療前下降（P<005），觀察組改善更明顯（P<005）。見(jiàn)表1。

22臨床總有效率比較觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組臨床總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。見(jiàn)表2。

23哮喘指標(biāo)的復(fù)常時(shí)間比較觀察組患者喘息、氣急、胸悶、咳嗽、哮鳴音等癥狀體征的復(fù)常時(shí)間較對(duì)照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。見(jiàn)表3。

242組肺功能比較2組治療后FEV1、PEF及第1秒用力呼氣FEV1/FVC均較治療前改善（P<005），其中觀察組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。見(jiàn)表4。

252組外周血MMP9比較2組患者治療后MMP9水平有所下降，與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后MMP9水平更低（P<005）。見(jiàn)圖1。

3討論

支氣管哮喘屬于中醫(yī)學(xué)“哮病”，是一種發(fā)作時(shí)喉中有哮鳴音伴呼吸急促的氣喘性疾病。痰是本病的主要病理產(chǎn)物，痰伏于肺，誘發(fā)而作，痰氣搏結(jié)，擁堵氣道，遏制肺氣升降，氣機(jī)不通而發(fā)為此病。久病遷延不愈耗傷肺腎之陰，疾病由實(shí)證轉(zhuǎn)虛，故多數(shù)穩(wěn)定期支氣管患者存在面白，氣短神疲，動(dòng)則氣喘，自汗怕冷；眩暈耳鳴，腰膝酸軟等肺腎兩虛的癥狀，因此治療時(shí)因以補(bǔ)肺益腎為根本。而這一治療原則與元代醫(yī)家朱丹溪的“未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急”理念一致。

本研究對(duì)60例支氣管哮喘穩(wěn)定期患者進(jìn)行治療，對(duì)照組患者均接受常規(guī)擴(kuò)張支氣管藥物治療，雖病情在一定程度可緩解，但是加用利肺片的觀察組患者不論是在降低中醫(yī)證候積分、改善肺功能等方面均明顯優(yōu)于單純使用西藥的對(duì)照組，這說(shuō)明利肺片可明顯改善肺腎兩虛型支氣管哮喘穩(wěn)定期患者的病情，與西藥具有促進(jìn)協(xié)同效應(yīng)。利肺片是由百部、百合、五味子、枇杷葉、白及、牡蠣、甘草、冬蟲夏草、蛤蚧組成的具有補(bǔ)腎納氣，益肺化痰之功效的經(jīng)典中成藥。方中冬蟲夏草是君藥，該藥首載于清代醫(yī)家吳儀洛《本草叢新》一書，認(rèn)為其具有補(bǔ)肺益腎，化痰止咳之功，是治療久病虛喘之要藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草含有核苷類物質(zhì)、氨基酸等物質(zhì)，可作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮消炎、抗氧化的功能，同時(shí)還可直接作用于支氣管平緩肌，通過(guò)舒張支氣管平滑肌達(dá)到緩解哮喘的目的。有研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，冬蟲夏草提取物可有效抑制COPD模型大鼠氣道腔中被激活的炎性細(xì)胞，減輕氣道壁血管通透性，減少炎性分泌物數(shù)量，緩解氣道痙攣[89]。蛤蚧是利肺片中臣藥，具有補(bǔ)肺益腎，定喘止嗽，其對(duì)肺氣虛衰療效理想，正如《本草衍義》中提到：“補(bǔ)肺虛勞嗽有功”。李時(shí)珍在《本草綱目》中視蛤蚧功同人參，有補(bǔ)肺止渴之作用。在利肺片中與冬蟲夏草合用共奏補(bǔ)肺益腎、納氣平喘。方中五味子味酸，即可上斂肺氣又可下納腎氣，可實(shí)現(xiàn)重新肺腎兩虛而致的哮喘患者宣發(fā)肺氣，收納腎氣。與冬蟲夏草及蛤蚧合用，可加強(qiáng)肺腎兩臟氣機(jī)宣通，止咳定喘。方中白及乃斂肺止血之要藥，百部可溫潤(rùn)肺氣，止咳平喘，正如《藥性論》稱其“治肺家熱、上氣咳逆，主潤(rùn)益肺”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)百部有鎮(zhèn)咳祛痰之功效，對(duì)支氣管平滑肌有松弛的效應(yīng)[10]。百合有滋陰潤(rùn)肺之功，根據(jù)臟腑特點(diǎn)，肺臟有“肺喜潤(rùn)而惡燥”之特性，故加用百合可迎合肺臟之特性而發(fā)揮治療效果。枇杷葉有清肺止咳，和胃利尿，止渴的功效作用，《本草經(jīng)解》中明確指出，枇杷葉入手太陰肺經(jīng)，可化頑痰，散喘息，對(duì)肺系疾病有良好的治療的效果，現(xiàn)代藥理學(xué)亦發(fā)現(xiàn)，枇杷葉有顯著的抗菌消炎作用，并可減輕氣道壁血管通透性，減少炎性分泌物而有效治療哮喘。牡蠣為本方的重鎮(zhèn)之品，即可安神又可軟堅(jiān)散結(jié)，痰乃哮證的主要病理產(chǎn)物，常伏于肺，使用牡蠣可消散哮喘患者體內(nèi)老痰，正合肺腎兩虛型哮喘患者夾雜宿痰的特點(diǎn)[11]。甘草可緩解諸藥藥性，又可補(bǔ)益和中，潤(rùn)肺止咳。全方虛實(shí)兼顧，扶正固本，與肺腎兩虛型哮喘穩(wěn)定期“虛癥為主，夾雜頑痰”的疾病特點(diǎn)相呼應(yīng)。

在對(duì)作用機(jī)制的進(jìn)一步分析中我們對(duì)2組患者外周血MMP9水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)一定干預(yù)措施治療后，2組患者M(jìn)MP9均有不同程度下降，其中觀察組下降的趨勢(shì)更為明顯。MMP9屬于MMP家族重要的明膠酶，廣泛參與機(jī)體平滑肌細(xì)胞增殖等過(guò)程，且在氣道重塑環(huán)節(jié)中亦有重要地位。有研究顯示，MMP9分布于多種肺內(nèi)組織及炎性細(xì)胞，MMP9可通過(guò)活化相關(guān)細(xì)胞因子的前體而促進(jìn)平滑肌增厚，從而誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致氣道重塑[1214]。因此降低MMP9是抑制氣道重塑的有效途徑。基于此，我們認(rèn)為利肺片有效抑制了支氣管哮喘穩(wěn)定期患者M(jìn)MP9水平，這可能是該藥發(fā)揮治療效果的有效機(jī)制之一。

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