韓俊閣 楊宗純 張娜 劉絮 劉曉燕 袁濤 王效非 王素梅 郭霞珍

摘要目的：本研究觀察了時令季節(jié)變化對下丘腦垂體甲狀腺（HPT）軸功能的影響，以證實“四時五藏陰陽”理論的科學內涵。方法：檢測了雄性金黃地鼠血漿中MT、TRH、TSH、T3、T4及甲狀腺組織中MT、MR、T3、T4的含量。結果：發(fā)現(xiàn)血漿中MT、TRH、TSH、T3、T4含量呈現(xiàn)冬、春/秋高而夏至最低的變化趨勢，甲狀腺組織中MT、MR、T3、T4含量則呈現(xiàn)夏至最高而秋冬最低的變化趨勢。結論：HPT軸的功能具有明顯的季節(jié)相關性，在冬、春季節(jié)其機能相對增強，褪黑素可能為其季節(jié)性節(jié)律的調控因子，HPT軸的季節(jié)性功能變化為中醫(yī)“四時五藏陰陽”理論提供了生物學依據(jù)。

關鍵詞四時五藏陰陽；褪黑素；下丘腦垂體甲狀腺；時令季節(jié)；腎應冬

Discussion on Biological Basis of “Yinyang of the Four Seasons and the Five Viscera”——Effects

of Seasons on the Functional Rhythm of HypothalamicPituitaryThyroid Axis

Han Junge1， Yang Zongchun2， Zhang Na2， Liu Xu2， Liu Xiaoyan2， Yuan Tao1， Wang Xiaofei1， Wang Sumei1， Guo Xiazhen2

（1 Beijing Fangshan Traditional Chinese Medicine Hospital， Beijing 102488， China；

2 Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

AbstractObjective：To systematically observe the effects of seasonal changes on the function of the hypothalamuspituitarythyroid （HPT） axis to verify the scientific connotation of the “yinyang of the four seasons and the five viscera” theory. Methods：The contents of MT， TRH， TSH， T3， T4 in plasma and MT， MR， T3， and T4 in the thyroid tissue of male golden hamster were measured. Results：The results showed that the contents of MT， TRH， TSH， T3， and T4 in plasma showed the highest changes in winter， spring/autumn， and lowest in summer solstice. The contents of MT， MR， T3， and T4 in thyroid tissue showed the highest changes in summer solstice and lowest in autumn and winter. Conclusion：The function of HPT axis has obvious seasonal correlation， and its function is relatively enhanced in winter and spring. Melatonin may be a regulatory factor of this seasonal rhythm. The seasonal function change of HPT axis provides a biological basis for “yinyang of the four seasons and the five viscera” theory.

Key WordsYinyang of the four seasons and the five viscera； Melatonin； Hypothalamuspituitarythyroid； Seasons； Kidney corresponding with winter

中圖分類號：R221；R2231+1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.007

《黃帝內經》“四時五藏陰陽”理論認為人體與自然外界是一個有機的整體。自然陰陽之氣的運動既是形成四時之氣寒熱溫涼變化的基礎，也是萬物生長壯老已生命活動形成的基礎，兩者共同遵循著陰陽消長運動的基本規(guī)律，這就是“天人相應”觀的核心內容。古代醫(yī)家遵循這一思想，從可見的外在之象探討人體內在臟腑氣血的運行與變化，形成了包括內在有形之臟和與其相關的外在可見的功能表現(xiàn)（象），加上自然萬物相應的同步變化之象，建立了中醫(yī)學獨特的臟腑概念，并稱之為“藏象”。此觀點一直指導著中醫(yī)理論的發(fā)展和中醫(yī)臨床的診斷與治療，成為中醫(yī)理論體系的核心內容。我們看到隨著生物醫(yī)學的發(fā)展，對與現(xiàn)代西醫(yī)學存在差異的中醫(yī)學“藏象”理論內涵的探討，日益受到人們的關注。《黃帝內經》“四時五藏陰陽”理論從人體與自然為一個整體，存在著同步調節(jié)規(guī)律的理論觀點，為我們以此為切入點，探討中醫(yī)“藏象”本質的科學內涵提供了思路與方法。自20世紀80年代開始，由程士徳教授主導的《黃帝內經》“四時五藏陰陽”理論研究團隊經過多年的研究認識到：中醫(yī)五臟概念不僅是對其結構與功能的概括，還包含著時間的含義，時間特性是五臟概念的重要內容之一。有關中醫(yī)五臟概念的研究，不能只從結構與功能、生理與病理、藥物治療效應等方面來進行，還必須重視五臟功能的時間特性。只有全面考慮五臟功能表現(xiàn)的各個方面，其研究結果才能真正反映中醫(yī)五臟的實質[1]。研究還提出五臟是由實質器官為基礎組成的功能單位，并與自然相應，體現(xiàn)了人體生命活動與自然四時陰陽消長存在協(xié)調共振的規(guī)律，其實質是內在臟腑功能生化代謝的一種特定模式，與既有物質基礎又能體現(xiàn)生物整體功能表達的生物信息傳導系統(tǒng)有密切的關系[2]。為此本研究選擇了下丘腦、垂體、甲狀腺共同構成的下丘腦垂體甲狀腺（Hypothalamuspituitarythyroid，HPT）軸，作為觀察的對象，欲從對全身多項生理機能有調節(jié)作用的內分泌腺應時變化的角度，闡釋上述觀點的科學內涵。下丘腦、垂體、甲狀腺共同構成的下丘腦垂體甲狀（Hypothalamuspituitarythyroid，HPT）軸，參與人體應激反應、物質代謝、生長發(fā)育、神經調節(jié)、產熱效應、繁殖活動等生命活動，隨外界氣候溫度寒熱刺激可進行自身調節(jié)。因此，學者們認為它是機體繼下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸外，隨外界環(huán)境而適應性調節(jié)的又一神經內分泌軸，共同調節(jié)機體以適應外界環(huán)境的變化。研究還發(fā)現(xiàn)，機體腎上腺皮質激素的年節(jié)律變化，與總T3含量具有明顯相關性，即具有同步性季節(jié)變化規(guī)律[3]。比如當遇到外界環(huán)境寒冷的情況，刺激機體可促使下丘腦TRH神經元釋放增加，從而增加TSH，直至T3、T4的釋放。因此，研究時令季節(jié)變化對HPT軸的影響對證實“四時五藏陰陽”理論的科學內涵具有重要意義。本實驗從四時季節(jié)HPT軸各水平生理狀態(tài)下相關激素、MT及褪黑素受體（Melatonin Receptor，MR）含量的變化切入，探討甲狀腺功能與季節(jié)氣候的關系及褪黑素在其中參與的作用機制，擬為“四時五藏陰陽”理論的科學內涵提供生物學依據(jù)。

1材料與方法

11材料

111動物金黃地鼠32只，SPF級，健康雄性，體重（130±10）g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，許可證號：SCXK（京）20120001；飼料由北京維通利華實驗動物中心提供的普通鼠全價顆粒飼料。實驗動物分別于春分、夏至、秋分、冬至前2周購入，飼養(yǎng)條件：自然光照，濕度50%～70%，室溫冬季（18±2）℃，夏季（25±2）℃。

112試劑與儀器倉鼠褪黑素（MT）酶聯(lián)免疫試劑盒（Lot：80079HA）、倉鼠褪黑素受體酶聯(lián)免疫試劑盒（Lot：80101HA）、倉鼠促甲狀腺素釋放激素酶聯(lián)免疫試劑盒（Lot：80309HA）、倉鼠促甲狀腺素酶聯(lián)免疫試劑盒（Lot：80280HA）、倉鼠三碘甲狀腺原氨酸酶聯(lián)免疫試劑盒（Lot：80258HA）、倉鼠甲狀腺素酶聯(lián)免疫試劑盒（Lot：80259 HA）、總蛋白試劑盒（Lot：20130720008），以上試劑均由北京瑞格博科技發(fā)展有限公司提供。

酶標儀：Thermo Multiskan MK3（產地：芬蘭）；生化儀：Beckmancoulter UniCel DxC 600 Synchron（產地：美國）；孵育箱：泰斯特1011AB型電熱恒溫鼓風箱（產地：中國）；洗板機：SUNOSTIK SAR520B（產地：中國）；離心機：Beckman低溫高速離心機（產地：美國）；電子天平：Mettler Toledo ML3002（產地：瑞士）；電動勻漿機：BOST S1JSFC32。

12方法

121干預方法將實驗動物分為春分組、夏至組、秋分組、冬至組，每組8只，分別于春分、夏至、秋分、冬至日前自然光照條件飼養(yǎng)2周，至春分、夏至、秋分、冬至日傍晚將動物移至暗室，當晚22：00開始取材。取材：在暗室內5 w紅光燈照射下進行，10%水合氯醛3～4 mL/kg腹腔注射麻醉，行腹主動脈采血3～4 mL，注入肝素抗凝試管內，顛倒混勻，血液靜置2 h后，4 ℃ 3 000 r/min離心15 min，分離血漿，-20 ℃凍存?zhèn)錅y。在頸部分離周圍組織，取出甲狀腺，于生理鹽水中洗去血污后投入液氮中，實驗結束后放入-80 ℃冰箱中待檢。

122指標檢測與方法將取出的血漿、甲狀腺，分別用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法，依照試劑盒說明書對所取樣本進行處理，檢測血漿中MT、TRH、TSH、T3、T4含量，檢測甲狀腺組織中MT、MR、T3、T4的含量。

13統(tǒng)計學方法各組數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標準差（±s）表示，運用SPSS 200統(tǒng)計軟件分析。各組之間數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊者，采用單因素方差分析；數(shù)據(jù)分布非正態(tài)或者方差不齊時，采用非參數(shù)檢驗中的K個獨立樣本的方法統(tǒng)計；兩兩比較時，方差齊且數(shù)據(jù)分布呈正態(tài)者，用獨立樣本t檢驗，否則則用非參數(shù)檢驗中2個獨立樣本。以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

我們首先對不同時令季節(jié)實測到的春分組、夏至組、秋分組、冬至組金黃地鼠血漿中MT、TRH、TSH、T3、T4的含量，以及甲狀腺組織中MT、MR、T3、T4的含量，分別對2個樣本的測定值進行了組間的比較分析，各數(shù)值組間比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<001）。由此說明，不同的時令季節(jié)對人體內

分泌系統(tǒng)的影響和作用是不同的，人與自然外界相通應?！饵S帝內經》“四時五藏陰陽”理論認為，五臟分別與五行相應之臟互為通應，為了作進一步了解不同時令節(jié)氣間對人體的不同影響規(guī)律，我們對不同時令節(jié)氣日采集的樣本測定值做了對比分析，結果如下。

21時令節(jié)氣與金黃地鼠血漿中MT、TRH、TSH、T3、T4含量的相關性變化1）血漿中MT含量比較，冬夏、冬秋、春夏、春秋、夏秋之間差異均有統(tǒng)計學意義（P<005或P<001）。2）血漿中TRH含量比較，冬夏之間差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。3）血漿中TSH含量比較，春、夏、秋、冬各季之間差異有統(tǒng)計學意義（P<005或P<001）。4）血漿中T3含量比較，春、夏、秋、冬各季之間差異均存在統(tǒng)計學意義（P<005或P<001）；5）血漿中T4含量比較，冬夏之間差異存在統(tǒng)計學意義（P<001）。實驗結果說明：在不同時令季節(jié)里，金黃地鼠血漿中MT、TRH、TSH、T3、T4含量不同，結果均呈現(xiàn)出與季節(jié)變化相關的變化；同時還見到冬、春相對高而夏至最低的趨勢，以及TSH與T4 2項明顯的差異。見表1。

圖1、2顯示：在自然春分、夏至、秋分、冬至不同時令，血漿中MT、TRH、TSH、T3、T4含量的變化，呈現(xiàn)冬、春/秋高而夏至最低的同步性趨勢。同時見到MT、T3、T4的含量在夏季是明顯降低，冬季的含量高于夏季，呈現(xiàn)出同步的規(guī)律性變化。由此，提示HPT的功能存在季節(jié)性的變化規(guī)律。時令季節(jié)的形成與陽光對地球的照射角度有關，在我國所在的地區(qū)就呈現(xiàn)出春分與秋分晝夜平分；夏至是一年中白天最長夜晚最短；反之冬至是一年中白天最短夜晚最長，由此可以說陽光的亮度與照度在不同季節(jié)中是不同的。正如：《素問·脈要精微論》篇第十七所言，“冬至四十五日，陽氣微上，陰氣微下；夏至四十五日，陰氣微上，陽氣微下。陰陽有時，與脈為期……生之有度，四時為宜，補瀉勿失，與天地如一”，由此強調了時令季節(jié)不同與陰陽氣的消長運動變化有關。據(jù)此，我們根據(jù)本團隊的前期研究證實，受光照影響的松果腺，在內分泌系統(tǒng)中它屬于上位調節(jié)器，松果腺對MT的分泌受到光照的調節(jié)，然而MT又能直接作用于甲狀腺產生調節(jié)作用。于是實驗又對實驗動物甲狀腺組織中MT、MR、T3、T4含量進行了比較與分析。

結果可見，甲狀腺組織中MT、MR、T3、T4含量在不同的時令節(jié)氣環(huán)境下，產生了變化比較。尤其是冬至與夏至4項數(shù)值差異全部有統(tǒng)計學意義，形成了高和低2種相反的現(xiàn)象。

3討論

31關于HPT軸及其調節(jié)的討論下丘腦腺垂體甲狀腺軸（也用HPT表示），它是由下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素（TRH），以促進腺垂體分泌促甲狀腺激素（TSH），腺垂體分泌促甲狀腺激素以促進甲狀腺分泌甲狀腺素，調節(jié)正常甲狀腺功能，以參與機體各項生理活動的內分泌軸。生理上TRH通過垂體門靜脈系統(tǒng)運送到腺垂體，以高親和力結合于促甲狀腺激素細胞膜上的TRH受體，促進TSH的合成和分泌。TSH與甲狀腺濾泡上皮細胞上的TSH受體結合，促進甲狀腺素（TH）的釋放。TSH一方面促進甲狀腺激素的合成與釋放，另一方面其本身的合成與分泌又受下丘腦TRH的刺激和甲狀腺素的負反饋抑制作用，它們組成了下丘腦垂體甲狀腺軸，以此構成了HPT軸的調節(jié)。因此，人體的生理機能與這三者分泌的三碘甲狀腺原氨酸（T3）和四碘甲狀腺原氨酸（T4），以及TSH、TRH激素量的變化有關。

另由于TRH廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)和周圍神經系統(tǒng)，其中在下丘腦正中隆起含有TRH神經元，30%的TRH分布在中樞神經系統(tǒng)，如損毀下丘腦，則TSH水平下降，近日節(jié)律消失。

此外，中樞神經系統(tǒng)遞質DA具有抑制TRH的作用；腎上腺素、去甲腎上腺素對TSH的分泌具有興奮作用；寒冷、應激等也能促進TRH分泌增加，并引起TSH分泌增加，并引起血清T3、T4的升高?？梢哉fHPT與神經系統(tǒng)又緊密聯(lián)系，相互作用，相互配合，被稱為兩大生物信息系統(tǒng)，它們的密切配合，成為維持機體的內環(huán)境相對穩(wěn)定的條件之一。除了TSH和上述物質對甲狀腺的調節(jié)外，甲狀腺自身也具有調節(jié)作用，即甲狀腺自身表現(xiàn)出來的對碘的攝取、TH的合成和分泌的調節(jié)作用，在垂體摘除及TSH原發(fā)性減少的機體，這種作用仍可以看到。

32HPT軸的季節(jié)特點與褪黑素相關關系的討論關于甲狀腺軸季節(jié)性變化特點，吳安國等[4]通過對去勢幼齡公山羊和小綿羊血清中TSH的四季含量檢測，結果均顯示，其TSH存在明顯的季節(jié)差異，即秋冬嚴寒氣候下含量最高，隨春夏氣溫變暖而降低，形成冬季最高、夏季最低而春秋居中的規(guī)律，并且在不同個體之間差異性較大；在檢測四季中去勢綿羊和山羊晝夜血清中T3、T4的含量時，發(fā)現(xiàn)T3、T4也存在夏季最低、冬季最高的趨勢，且具有晝夜節(jié)律變化，且晝夜峰谷的時間與季節(jié)具有相關性[5]。

動物和人的TSH的基礎分泌表現(xiàn)為脈沖式分泌，其中人為每2～6 h分泌出現(xiàn)一次高峰，另外分泌還呈現(xiàn)近日節(jié)律，在人睡眠開始前幾個小時血清TSH開始增加，23：0004：00達高峰，以后逐漸下降，上午約11時為最低值。目前對其近日節(jié)律的機制尚不完全清楚，但是甲狀腺功能狀態(tài)、糖皮質激素水平、松果體功能狀態(tài)等對TSH分泌的近日節(jié)律有一定影響的研究，還是受到了研究者的關注。尤其是對于褪黑素與生物晝夜節(jié)律的相關研究，更受到人們的重視。實驗證實，在哺乳動物的下丘腦[6]垂體[7]及甲狀腺[8]組織中均存在褪黑素受體MT1/MT2，由此推論，褪黑素除能直接作用于甲狀腺外，也可以通過下丘腦、垂體進行調控。研究還指出在鳥類，褪黑素節(jié)律是影響其季節(jié)性反應的獨立因素；在哺乳動物內分泌系統(tǒng)非常復雜，研究顯示，當摘除松果腺時，其季節(jié)性反應消失，而給予褪黑素后則又恢復[9]，說明褪黑素也是調整生物生理活動季節(jié)性規(guī)律的關鍵因素。

在對褪黑素與HPT軸相關的研究中，人們通過摘除松果腺、持續(xù)光照、持續(xù)黑暗、腹腔注射TRH及給予MT、MT+TRH等不同情況對大鼠垂體、血中TSH、T4水平進行對比實驗，發(fā)現(xiàn)松果腺對下丘腦的TRH分泌具有抑制作用[10]；褪黑素通過抑制垂體結節(jié)部TSH的分泌和合成[11]，調節(jié)TSH濃度的晝夜變化；高劑量的褪黑激素可以抑制嚙齒類動物體內甲狀腺濾泡細胞的有絲分裂活動，從而對T4的分泌產生直接的抑制作用、降低其對TSH的反饋作用[12]。

本課題組前期在對褪黑素與HPT軸調節(jié)關系的研究中[13]，通過對健康志愿者、大鼠冬夏季節(jié)血清中TRH、TSH、T3、T4含量的測定，也發(fā)現(xiàn)褪黑素與HPT軸的冬夏節(jié)律性具有關聯(lián)性，松果腺分泌的MT對其節(jié)律性有調控作用。本次我們對血清、甲狀腺組織中MT、MR、TRH、TSH、T3、T4含量的測定擴大到了四季，在觀察全年變化的基礎上，對MT與HPT軸的季節(jié)調節(jié)關系，進行了研究。研究結果見到：1）血中TRH、TSH、T3、T4含量四個時令節(jié)氣的測定結果進行比較，均呈現(xiàn)冬、春/秋高而夏至最低的趨勢，與血中MT的時令變化趨勢相同，即MT與血清中HPT軸相應各激素呈現(xiàn)正相關性關系。2）對甲狀腺組織中MT、MR、T3、T4含量四個時令節(jié)氣的測定結果進行比較，均顯示出夏至最高、冬至最低的一致性變化趨勢，這與血清中相應MT、T3、T4含量季節(jié)性趨勢完全相反。這與冬、春短光照、低氣溫的寒冷季節(jié)，血清褪黑素分泌較多，HPT軸各水平層次上激素分泌量增多，但甲狀腺組織中褪黑素及其含量、組織中甲狀腺素量均較少相關，夏季則呈相反趨勢。血清中褪黑素及TRH、TSH、TH的實驗結果，與本課題組前期對甲狀腺軸的冬、夏季節(jié)研究結果相符[14]。學者Maes M等[3]等通過對一年中二分二至4次血漿中激素水平的監(jiān)測結果顯示，健康志愿者血漿中TSH、TT3存在典型的年節(jié)律，表現(xiàn)為峰值在冬季，而谷值在夏季；另外，對健康受試者一年中血中TSH、甲狀腺素的監(jiān)測結果顯示，TSH、T3血清濃度與季節(jié)相關，高濃度出現(xiàn)在冬季，說明甲狀腺軸存在隨環(huán)境溫度調節(jié)的特點[15]。當外界環(huán)境溫度降低時，甲狀腺素分泌增多，產生熱量增加。因此，Vriend J等[16]認為，褪黑素對HPT軸的調節(jié)具有雙重性：一方面通過抑制性作用來抑制甲狀腺的活動，另一方面當外界環(huán)境急劇變化時可直接刺激甲狀腺，引起甲狀腺素釋放入血，從而起到調節(jié)作用。從實驗數(shù)據(jù)分析褪黑素與HPT軸的分泌調節(jié)存在同步協(xié)調的關系，HPT軸相關物質的季節(jié)性變動，必然會導致人體生理機能出現(xiàn)相應的季節(jié)性變化。因此，本實驗進一步證實《黃帝內經》“四時五藏陰陽”理論，所指出的人與自然是一個有機的整體，通過分析人體不同季節(jié)所表現(xiàn)與外的規(guī)律性現(xiàn)象，分析內在臟腑組織的功能變化是可以成立的，具有科學的依據(jù)。

33HPT軸時令節(jié)氣變化與“四時五藏陰陽”理論的相關性討論《黃帝內經》“四時五藏陰陽”理論認為五臟應四時，各有收受，即它認為人是與自然相互通應的一個整體，但是五臟又分別與五時相應，具體內容包括肝應春、心應夏、肺應秋、腎應冬、脾應長夏。也就是說不同的臟在不同的時令季節(jié)，其功能活動表現(xiàn)于外的現(xiàn)象有所差別。比如肝應春，則指肝在春季其氣旺，功能會加強，依次心氣旺于夏、肺氣旺于秋、腎旺于冬、脾旺于長夏。HPT軸最終會分泌甲狀腺素。甲狀腺素具有增加組織產熱效應、促進物質代謝、促進組織分化，影響機體中樞神經系統(tǒng)；在調節(jié)體內鈣的平衡，促進生長發(fā)育，對長骨、腦和生殖器官的發(fā)育生長具有至關重要的作用。中醫(yī)學認為在人體五臟中，腎具有主藏精、主生長發(fā)育、主骨生髓，及溫煦臟腑的功能。相對來說，甲狀腺激素的生理效應與中醫(yī)腎的功能多有相似。臨床上甲狀腺功能減退者常出現(xiàn)面浮身腫、畏寒怕冷、發(fā)育遲緩等腎精腎陽不足的證候，而甲狀腺功能亢進則表現(xiàn)為怕熱多汗、焦慮煩躁、失眠多動、肢體顫動等陰虛內熱的證候。給予甲硫咪唑片造模成功的腎陽虛大鼠，血清T3、T4水平較對照組下降，給予鹽巴戟后顯著升高[17]。

本研究除發(fā)現(xiàn)HPT軸機能變化具有明顯的季節(jié)節(jié)律性外，在對金黃地鼠血漿中TRH、TSH、T3、T4含量的比較，中可見到四項指標冬至與夏至明顯的不同（P<001），具有統(tǒng)計學意義呈現(xiàn)春、冬高而夏至最低的趨勢，即在冬、春寒冷季節(jié)HPT軸機能相對活躍，內分泌功能處于相對增強狀態(tài)，從而適應外界自然環(huán)境，也為中醫(yī)“腎應冬”理論增加了新的依據(jù)。為中醫(yī)“四時五藏陰陽”理論提供了生物學依據(jù)。

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（2018-04-15收稿責任編輯：徐穎）（上接第1075頁）

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