狄浩然　盧幼然　吳彥青

摘要膿毒癥是指因感染引起的全身炎性反應(yīng)，隨著病情的加重可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克、多臟器功能不全等。膿毒癥急性腎損傷十分常見，膿毒癥急性腎損傷的發(fā)生存在多種復(fù)雜的機(jī)制。目前針對膿毒癥急性腎損傷尚未取得理想療效，積極尋找中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥腎損傷的方法尤為迫切。中藥以單體和復(fù)方治療膿毒癥均取得一定進(jìn)展，有待進(jìn)一步結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)共同應(yīng)對膿毒癥急性腎損傷的挑戰(zhàn)。

關(guān)鍵詞膿毒癥；急性腎損傷；中醫(yī)藥；炎性反應(yīng)；中西醫(yī)結(jié)合；治療進(jìn)展；中藥單體；中藥復(fù)方

Advances in the Pathogenesis of Acute Kidney Injury in Sepsis and the Progress of Traditional Chinese Medicine Treatment

Di Haoran1，2， Lu Youran2， Wu Yanqing2， Zhang Lei1，2， Shao Fei2， Lyu Xiaoqin2， Guo Yuhong2，3，4， Liu Qingquan2，3，4

（1 Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Capital Medical University， Beijing 100010， China； 3 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Shunyi Hospital， Beijing 101300， China； 4 Beijing Key Laboratory of Basic Research with Traditional Chinese Medicine on Infectious Diseases， Beijing 100010， China）

AbstractSepsis resulted from a host′s systemic inflammatory response syndrome （SIRS） to infection， with the deterioration of the disease it will develop into severe sepsis， septic shock， multiple organ dysfunction and other serious consequences. Sepsis acute renal injury is familiar， and the occurrence of acute renal injury sepsis exists a variety of complex mechanisms. Nowadays， acute renal injury for sepsis has not achieved effective treatment yet， and the actively looking for Chinese and western medicine treatment of sepsis kidney injury method is particularly urgent. Chinese medicine single and compound treatment of sepsis have made some progress， to be further combined with modern medicine to deal with challenge of acute renal injury sepsis.

Key WordsSepsis； Acute kidney injury； Traditional Chinese medicine； Inflammation； Combination of Chinese traditional and western medicine； Treatment progress； Chinese medicine single； Chinese herbal compound

中圖分類號：R242文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.061

膿毒癥（Sepsis）是感染引起的失調(diào)的宿主反應(yīng)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙疾病[1]。膿毒癥是目前導(dǎo)致臨床危重患者死亡的最主要疾病之一。相關(guān)研究表明，近20年來膿毒癥發(fā)病率已由827/萬人上升至2404/萬人，嚴(yán)重膿毒癥的患病率平均每年增加130%～133%。膿毒癥的全球死亡率高達(dá)28%，其病死率正以56%的速度逐年上升，己成為危害人類健康的主要因素。在美國嚴(yán)重膿毒癥的死亡率更是高達(dá)30%～50%[24]。我國研究顯示，2004年12月至2015年11月10家外科ICU主要患者嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生率為868%[5]。膿毒癥的病理生理機(jī)制非常復(fù)雜，危重患者往往發(fā)生多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS），其中腎臟是最常受累的器官之一[6]。

急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI），既往被稱為急性腎衰竭（Acute Renal Failure，ARF），是指腎功能突然下降，但病程在3個月以內(nèi)一組臨床綜合征[7]。膿毒癥是引起AKI最常見的原因，稱為膿毒癥急性腎損傷（Sepsisinduced AKI or Septic，AKI），國外一項(xiàng)研究對1 753例膿毒癥患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者AKI的發(fā)生率為475%，膿毒癥AKI住院病死率明顯高于非膿毒癥性AKI（702%比518%，P<0001）[8]。膿毒癥是AKI發(fā)生的最主要原因，30%～50%的膿毒癥患者發(fā)生AKI，且膿毒癥AKI約占所有病因引起AKI的50%[910]。AKI的發(fā)生與感染的嚴(yán)重程度呈正比，在感染性休克患者中患病率高達(dá)51%[8，11]。膿毒癥AKI患者具有更緊急的入院情況、更多的并發(fā)癥和更高的危險(xiǎn)評分，是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，ICU內(nèi)需血液透析治療的膿毒癥AKI患者的生存率僅為138%[910，1217]。嚴(yán)重膿毒癥患者并發(fā)AKI的概率更高且患者的預(yù)后更差。因此，積極保護(hù)腎臟能有效降低膿毒癥患者的發(fā)病率及死亡率?？股刈鳛槟摱景Y治療的關(guān)鍵藥物，在過去的幾十年中有了長足發(fā)展，但仍無法改變膿毒癥的高致死率[18]。究其原因，目前的治療方法雖能為機(jī)體提供相應(yīng)的支持，并有效控制感染，但并不能有效控制由感染啟動的AKI。

盡管的致死率居高不下，但其機(jī)制目前尚不完全清楚。由于難以及時(shí)且連續(xù)地對膿毒癥患者進(jìn)行腎穿刺活檢術(shù)，從而阻礙了我們對膿毒癥AKI的發(fā)生、發(fā)展及腎臟病理生理機(jī)制的了解[12，19]。目前研究表明，膿毒癥AKI的發(fā)病與多因素相關(guān)，包括了膿毒癥時(shí)血流動力學(xué)改變造成腎缺血再灌注損傷，腎臟細(xì)胞凋亡、內(nèi)毒素或內(nèi)毒素樣物質(zhì)誘發(fā)的復(fù)雜的炎性反應(yīng)，IL18、NO等炎性因子的產(chǎn)生，和免疫網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)、內(nèi)皮功能紊亂、壞死細(xì)胞致腎小管阻塞，以及凝血功能障礙而致腎小血管微血栓廣泛形成等[2025]。而相關(guān)研究表明，Cys C、NGAL、KIM1、IL18、Netrin1可以作為檢測AKI早期的、敏感的特異性指標(biāo)，有助于AKI的早期診斷[2630]。

1膿毒癥AKI發(fā)病機(jī)制及生物標(biāo)志物

11膿毒癥AKI發(fā)病機(jī)制AKI是一種由多種機(jī)制參與的復(fù)雜的病理生理過程，目前學(xué)者們公認(rèn)缺血再灌注損傷是其發(fā)病機(jī)制之一。主要通過以下致病機(jī)制參與AKI的發(fā)生[3133]。

111腎血流動力學(xué)改變腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，血管通透性增加，血管收縮活性物質(zhì)表達(dá)上調(diào)，血管擴(kuò)張活性物質(zhì)表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致腎臟血管舒縮功能障礙，腎臟缺血灌流不足，最終致腎小球?yàn)V過率（Glomeruar Filtration Rate，GFR）下降，腎功能損傷。

112腎小管損傷腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，極性喪失和骨架完整性破壞，上皮細(xì)胞壞死和凋亡，壞死的細(xì)胞脫落堵塞腎小管，導(dǎo)致小管液返漏，GFR下降，而同時(shí)代償細(xì)胞去分化、遷移和增殖，最終修復(fù)小管損傷。

113腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷內(nèi)皮損傷時(shí)，粘附分子表達(dá)上調(diào)，致單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，并通過損傷的內(nèi)皮細(xì)胞游離至腎間質(zhì)，分泌炎性因子（IL18，TNFα，ICAM1等）和單核細(xì)胞趨化因子（MCP1）等，導(dǎo)致腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤，啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)，最終損傷腎小管，而炎性反應(yīng)又可通過呼吸爆發(fā)機(jī)制引起細(xì)胞凋亡，從而加重腎臟損傷。

12膿毒癥AKI生物標(biāo)志物膿毒癥AKI生物標(biāo)志物的研究一直是臨床討論的熱點(diǎn)。對于當(dāng)前臨床醫(yī)師而言，膿毒癥AKI的早期預(yù)測、早期診斷尤為重要。但是傳統(tǒng)的腎損傷指標(biāo)（如SCr、尿量）具有明顯滯后性且受到諸多因素影響。因此，研究者逐漸投入到新型腎損傷標(biāo)志物的研究中。近年來陸續(xù)報(bào)道了一些可以早期預(yù)測、診斷AKI的生物標(biāo)志物，其中Cys C、KIM1、NGAL、IL18、Netrin1等是最為常見的幾種。

121半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cys C）又稱胱抑素C，可經(jīng)腎小球自由濾過，且不被腎小管排泌，在近曲小管被重吸收并降解。因其基本不受年齡、性別、肌肉體積、飲食等因素影響，故測定值較為穩(wěn)定、可靠。有研究指出，危重病患者血清Cys C比血肌酐（SCr）改變提前1～3 d，能更精確、迅速地反映腎損傷[34]。王春波等[35]研究發(fā)現(xiàn)，血清Cys C在AKIN I期患者診斷中的靈敏度較高（85%），明顯高于SCr的靈敏度（70%），但在AKIⅡ、Ⅲ期的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為Cys C在早期診斷重癥患者出現(xiàn)AKI的敏感性上提供證據(jù)。

122尿腎損傷分子-1（KIM1）近年來尿腎損傷分子1（Kidney Injury Molecule1，KIM1）作為早期AKI生物標(biāo)志物受到關(guān)注，Liangos等[36]研究顯示，發(fā)生AKI患者的尿KIM1在心臟術(shù)后2 h即開始升高，它預(yù)測AKI的靈敏度為92%、特異度為58%，是較好的標(biāo)志物。KIM1可能作為一種無創(chuàng)、迅速、靈敏、特異和準(zhǔn)確的標(biāo)志物檢測早期AKI。還有研究指出膿毒癥AKI患者尿KIM1的表達(dá)較正常人或膿毒癥非AKI患者顯著增加，其增加幅度與AKI的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，尿KIM1可以作為檢測膿毒癥AKI的敏感指標(biāo)[28]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究證明，尿KIM1的檢測是早期診斷AKI的敏感指標(biāo)，尿KIM1與多數(shù)臨床傳統(tǒng)使用的生物學(xué)指標(biāo)比較在AKI的診斷中表現(xiàn)出更高的靈敏度和特異度[3738]。

123中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）NGAL是一種在人體組織中低表達(dá)的多肽，在腎缺血或腎毒性損害時(shí)表達(dá)顯著上調(diào)，高表達(dá)于受損的腎小管，在腎損傷3 h后即可于尿液中檢測出來，故可作為AKI早期敏感且特異的指標(biāo)。國外學(xué)者觀察了196例體外循環(huán)術(shù)后患兒，其中99例患兒術(shù)后出現(xiàn)AKI，其尿NGAL水平在術(shù)后2 h升高至基礎(chǔ)值的15倍，4～6 h后達(dá)25倍，而SCr在術(shù)后1～3 d才出現(xiàn)升高，指出尿NGAL水平不僅診斷早期AKI的靈敏度和特異度較高，而且還與AKI的嚴(yán)重程度及預(yù)后有著密切聯(lián)系[39]。

124白細(xì)胞介素18（IL18）IL18是近年來新發(fā)現(xiàn)的重要促炎因子之一。在AKI患者尿液中過表達(dá)，而在其他腎臟疾病患者尿中很難觀察到明顯變化。膿毒癥患者的血IL18升高明顯。國外相關(guān)一項(xiàng)研究觀察了ICU內(nèi)發(fā)生的138例AKI患者，結(jié)果表明IL18較SCr提前1～2 d升高，更早期、敏感地反映腎損傷變化[26]。Liang等[40]的研究也指出，尿IL18水平有助于診斷AKI。

125神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子（netrin1）神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子（netrin1）是與層粘連蛋白相關(guān)的分泌蛋白，通過與免疫球蛋白樣跨膜受體結(jié)合，而發(fā)揮多種生物學(xué)功能。Wang等[41]研究表明腎組織不僅是netrin1高表達(dá)的臟器之一，而且當(dāng)腎臟受到損傷時(shí)，netrin1以保護(hù)性因子的方式存在。Reeves等[30]和Ramesh等[33]指出，尿netrin1可作為早期AKI的預(yù)測和診斷指標(biāo)。

AKI發(fā)生后，會促進(jìn)和加重其他臟器的損傷，導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS），增加死亡率。但對于膿毒癥AKI的發(fā)病機(jī)制，目前研究尚未明確，導(dǎo)致膿毒癥AKI死亡率居高不下，己成為危重病醫(yī)學(xué)的突出難題。因此，我們應(yīng)尋找更為有效的治療方案保護(hù)腎臟功能，使患者的腎損傷因子的有所改變，從而降低膿毒癥AKI的死亡率。

2膿毒癥急性腎損傷的中醫(yī)治療進(jìn)展

21膿毒癥的中醫(yī)病因病機(jī)古代中醫(yī)典籍中雖無膿毒癥的病名，但是歷代醫(yī)籍中不乏對膿毒癥證候特點(diǎn)及診治的描述，本病應(yīng)歸屬于中醫(yī)傷寒、溫病的范疇[42]。而中醫(yī)古籍中“膿毒癥急性腎損傷”的病名更是不曾出現(xiàn)，但根據(jù)AKI以尿量逐漸減少甚則無尿（或見惡心嘔吐、水腫等）為主的臨床表現(xiàn)，多數(shù)當(dāng)代醫(yī)家認(rèn)為與中醫(yī)的“關(guān)格”“水腫”“癃閉”相類似。早在20世紀(jì)70年代，以王今達(dá)教授為代表的中西醫(yī)結(jié)合學(xué)者，通過大量臨床研究，提出了對嚴(yán)重感染，應(yīng)采用“細(xì)菌一毒素一炎性因子”并治的學(xué)說，總結(jié)為膿毒癥治療的“三證三法”，即毒熱證和清熱解毒法、瘀血證和活血化瘀法、急性虛證和扶正固本法，使膿毒癥的病死率在一定程度上有所降低，顯示了中西醫(yī)結(jié)合在治療膿毒癥中的領(lǐng)先地位[43]。劉清泉教授通過大量臨床觀察，總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)，提出膿毒癥的病機(jī)為“正虛毒損，瘀滯絡(luò)脈”，是因“正氣虛于一時(shí)，邪氣暴盛而突發(fā)”而發(fā)病[44]。從諸位醫(yī)家對膿毒癥病因病機(jī)認(rèn)識中可以看出，膿毒癥內(nèi)因與外因并存，正氣虧虛是發(fā)病的內(nèi)因，又復(fù)因毒、熱、瘀等外因，最終導(dǎo)致氣血阻滯，臟腑功能失調(diào)。

22膿毒癥急性腎損傷的中醫(yī)治療進(jìn)展

221中藥單體成份治療膿毒癥急性腎損傷的研究

目前中藥單體成分治療膿毒癥急性腎損傷，主要選取具有清熱解毒、活血化瘀、利尿消腫功效的中藥，進(jìn)行主要成份的研究。

川芎嗪可以減輕機(jī)體過度的炎性反應(yīng)，改善組織器官的微循環(huán)，阻止AKI的進(jìn)展，對膿毒癥所致的AKI有預(yù)防和治療作用[45]。楊梅等[46]發(fā)現(xiàn)燈盞花素對膿毒癥大鼠AKI有明顯的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善腎臟微循環(huán)及提高抗氧化酶活性、減少氧化產(chǎn)物生成有關(guān)。吳孟嬌等[47]通過建立小鼠盲腸結(jié)扎穿孔法（CLP）膿毒癥模型研究，發(fā)現(xiàn)虎杖苷對膿毒癥誘導(dǎo)的AKI有明顯的保護(hù)作用，該作用機(jī)制可能與其抑制促炎因子IL6釋放及腎臟iNOS表達(dá)有關(guān)。鄭佳佳等[48]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)積雪草苷可以降低膿毒性小鼠死亡率，且劑量依賴性地減輕腎臟組織損傷，可降低血清BUN、Cr、IL6水平及腎臟中iNOS蛋白水平。佟蘇東等[49]發(fā)現(xiàn)苦碟子通過抗氧化應(yīng)激，對大鼠腎臟可起到保護(hù)作用，表現(xiàn)為增強(qiáng)SOD活力、減少M(fèi)DA形成。益母草堿能夠顯著抑制TNFα、IL1、IL6、IL8等炎性因子，使腎臟病理學(xué)損傷減輕，從而改善腎功能，起到保護(hù)膿毒癥腎損傷的作用[50]。

222中藥復(fù)方治療膿毒癥急性腎損傷的研究

中藥復(fù)方治療膿毒癥急性腎損傷常用4類：清熱解毒方、活血化瘀方、通腑攻下方、益氣扶正方。

清熱解毒方常用代表方為清瘟敗毒飲、清熱救陰湯等。清熱解毒方具有清熱解毒和通里攻下的雙重作用機(jī)制，能夠抵抗內(nèi)毒素的致炎作用，降低脂多糖結(jié)合蛋白和單核細(xì)胞趨化因子1水平，減輕膿毒癥引起的主要臟器損害，從而降低膿毒癥大鼠的死亡率[51]。清瘟敗毒飲中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥患者可改善其循環(huán)灌注功能，保護(hù)腎功能，增加單位時(shí)間尿量，降低血乳酸水平，并對PAR有改善作用，進(jìn)一步提高患者的臨床療效，顯示清瘟敗毒飲對膿毒癥具有“多環(huán)節(jié)伙“多靶點(diǎn)”的“集束化”治療作用[52]。清熱救陰湯能夠降低細(xì)菌內(nèi)毒素及炎性因子的釋放，全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS），抑制過度的炎性反應(yīng)，從而減輕腎臟的炎性反應(yīng)，進(jìn)而有效地保護(hù)腎臟功能，改善患者的預(yù)后[53]。

活血化瘀方能改善微循環(huán)，阻斷異常的凝血功能，明顯改善膿毒癥AKI的預(yù)后。活血化瘀方常用的有血必凈、疏血通等。血必凈是赤芍、川芎、丹參、紅花、當(dāng)歸等活血化瘀藥提取物，是王今達(dá)教授在“菌、毒、炎”并治理論指導(dǎo)下研制的活血化瘀重要代表藥。張繼翱等為探討血必凈注射液治療膿毒癥急性腎損傷的臨床療效及對炎性反應(yīng)因子的影響，采用隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可以有效的保護(hù)膿毒癥所致AKI患者的腎功能，并可改善患者病情及預(yù)后。其主要機(jī)制可能與血必凈注射液能夠同時(shí)下調(diào)促炎因子與抗炎因子水平，維持機(jī)體促炎抗炎反應(yīng)處于平衡狀態(tài)，減輕炎性反應(yīng)遞質(zhì)導(dǎo)致的損傷有關(guān)[54]。疏血通注射液可以降低BUN、SCr，使患者尿量明顯增加，表明疏血通在改善臟器微循環(huán)灌注和全身血流動力學(xué)狀態(tài)后，使腎臟灌注明顯改善，從而使腎功能好轉(zhuǎn)，降低28 d致死率[55]。

通腑攻下方可以促進(jìn)腸蠕動，以促使內(nèi)毒素盡快從腸道排出，從而在一定程度上減輕膿毒癥急性腎損傷患者的腎臟炎性反應(yīng)。主要包括急腎寧保留灌腸、腎康注射液。張靜[56]通過設(shè)立對照組，觀察急腎寧保留灌腸治療膿毒癥合并AKI的臨床療效，發(fā)現(xiàn)急腎寧保留灌腸配合西醫(yī)常規(guī)治療在恢復(fù)尿量及改善腎功能方面明顯優(yōu)于單純的西醫(yī)觀察組。張敏等[57]指出，腎康注射液能夠通過抑制腎組織炎性反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激，減輕膿毒癥大鼠AKI。

益氣扶正方可通過推動血液運(yùn)行，改善膿毒癥的血瘀狀態(tài)，從而改善膿毒癥所致AKI患者的腎功能。相關(guān)研究表明，參麥注射液聯(lián)合中藥大黃制劑，可改善膿毒癥合并AKI患者的免疫功能指標(biāo)，表現(xiàn)為CD4+T及NK細(xì)胞比例上升，CD8+T細(xì)胞比例下降，IgA，IgU，IgM水平升高；還能夠明顯降低血清IL6，IL10及TNFα水平，作為減輕炎性反應(yīng)的輔助治療；并可在一定程度上降低膿毒癥大鼠肌酐及胱抑素C水平，從而對膿毒癥患者腎臟功能起保護(hù)作用，預(yù)防AKI的發(fā)生[5760]。健脾益腎理氣中藥鼻飼及蒙托石散保留灌腸能有效降低血清尿素氮、肌酐水平，降低尿蛋白，改善微循環(huán)，提升血紅蛋白，有效改善及保護(hù)AKI患者的腎功能，延緩腎衰竭的進(jìn)展，降低病死率。

中醫(yī)藥在感染性疾病中調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)免疫和清除內(nèi)毒素等方面的作用已經(jīng)得到廣泛證實(shí)。我們應(yīng)該充分利用中醫(yī)藥，進(jìn)一步尋找和發(fā)現(xiàn)其他對膿毒癥AKI臨床防治有效的藥物或者復(fù)方。不同中藥在治療膿毒癥時(shí)，其對機(jī)體所產(chǎn)生的作用是不同的，或調(diào)節(jié)免疫，或改善微循環(huán)，或抗炎抑菌等，這為今后研究中醫(yī)藥治療膿毒癥AKI提供了參考和依據(jù)，為開發(fā)新的防治膿毒癥AKI中藥復(fù)合制劑提供了新思路。所以，未來宜中西醫(yī)充分結(jié)合，應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對病原體的特異性治療，也使中醫(yī)藥因人施治、辨證論治的潛能得以發(fā)揮。

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