余霄 歐陽曉琴 姜寶霞 舒亞君

摘要目的：觀察雷公藤多苷治療特發(fā)性膜性腎病并探討其對(duì)抗磷脂酶A2受體抗體（AntiPLA2R）的影響。方法：選取2014年6月至2016年6月前來腎內(nèi)科門診及住院部就診的特發(fā)性膜性腎病患者，共68例。所有入選者均通過隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，2組均進(jìn)行基礎(chǔ)對(duì)癥治療，對(duì)照組加潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）治療，觀察組加口服雷公藤多苷片治療，共治療12周。所有患者均在于治療前、治療后第12周進(jìn)行24 h尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、血清PLA2R表達(dá)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：經(jīng)過12周的治療后，通過檢測在治療前后患者的24 h尿蛋白定量、BUN、CREA均明顯有下降（P<005），但2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）；在治療后2組ALB均明顯升高，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），但2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）；2組血清AntiPLA2R的表達(dá)在治療后均得到明顯降低，且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。結(jié)論：雷公藤多苷片與潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺療效相當(dāng)，可有效改善特發(fā)性膜性腎病患者的腎功能，減輕患者臨床癥狀及體征；且雷公藤多苷片不良反應(yīng)較少。

關(guān)鍵詞雷公藤多苷；特發(fā)性膜性腎??；磷脂酶A2受體抗體

Effect of Multiglycosides of Tripterygium Wilfordii in the Treatment of Idiopathic

Membranous Nephropathy AntiPhospholipase A2 Receptors

Yu Xiao， Ouyang Xiaoqin， Jiang Baoxia， Shu Yajun

（Department of Nephrology， Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Chongqing 400021， China）

AbstractObjective：To observe the effects of multiglycosides of tripterygium wilfordii in the treatment of idiopathic membranous nephropathy， and to explore the effects on antiphospholipase A2 receptors （AntiPLA2R）. Methods：A total of 68 patients with idiopathic membranous nephropathy in our hospital from November 2013 to December 2015 were selected and randomly divided into observation group and control group by random number table. Two groups of patients were given primary symptomatic treatment. The control group was given prednisone and cyclophosphamide， and the treatment group was treated with oral administration of multiglycosides of tripterygium wilfordii. The treatment last for 12 weeks. 24h urinary protein， serum albumin （ALB）， blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （SCr）， serum PLA2R expression of all patients before treatment， and 12 weeks after treatment were evaluated. Results：After 12 weeks of treatment， 24h urine protein， BUN， CREA of patients were significantly decreased after treatment （P<005）， but there was no significant difference between treatment group and control group （P<005）. After treatment， ALB of both groups was significantly increased. Compared with before treatment， there was statistically significant difference （P<005）， but there was no significant difference between two groups （P<005）. The expression of serum AntiPLA2R of two groups was significantly decreased after treatment， and the treatment groups was significantly better than the control group （P<005）. Conclusion：Multiglycosides of tripterygium wilfordii has similar efficacy with prednisone combined with cyclophosphamide， which can effectively improve renal function of patients with idiopathic membranous nephropathy， relieve clinical symptoms and signs. Multiglycosides of tripterygium wilfordii has less side effects， and is worthy of clinical research.

Key WordsMultiglycosides of tripterygium wilfordii； Idiopathic membranous nephropathy； Phospholipase A2 receptor antibody

中圖分類號(hào)：R284；R2895文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.029

在原發(fā)性成人腎病綜合征中，有30%～40%的患者發(fā)病原因臨床上未能明確，并將這類病理類型稱之為特發(fā)性膜性腎病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN）[1]，是臨床上最常見的一種病理類型。其病理改變主要是出現(xiàn)免疫復(fù)合物在腎小球基底膜的上皮細(xì)胞下的沉積[2]，并導(dǎo)致其出現(xiàn)彌散性增厚[3]，臨床表現(xiàn)主要為腎病綜合征或無癥狀性蛋白尿[3]。雖然大部分患者可因免疫力的提高得到臨床癥狀的緩解，但仍約有40%的患者逐漸加重并進(jìn)展至終末期腎病[4]。目前臨床對(duì)IMN的治療仍存在有一定的爭議，有部分學(xué)者認(rèn)為，單純性的激素治療不能明顯改善IMN患者的臨床癥狀[56]。目前較為認(rèn)可的治療方案主要是為類固醇類聯(lián)合細(xì)胞毒藥物（環(huán)磷酰胺）或神經(jīng)鈣蛋白抑制劑（環(huán)孢素）等[7]，并認(rèn)為其能在一定程度上降低患者的尿蛋白定量，改善其腎功能相關(guān)指標(biāo)，但也存在藥物使用的安全性問題及相關(guān)癥狀容易發(fā)生反復(fù)，甚則有學(xué)者對(duì)進(jìn)行了一系列的臨床對(duì)照研究[8]，對(duì)其療效提出需要再進(jìn)一步評(píng)估。因此，為臨床治療尋找一種更為有效且不良反應(yīng)小的方法，從而改善IMN患者的預(yù)后，提高其生命質(zhì)量，顯得十分必要。自從20世紀(jì)發(fā)現(xiàn)中藥雷公藤具有明顯的抗炎及免疫抑制作用后，臨床上多用于治療相關(guān)腎小球疾病：如IgM腎病、IgA腎病等，并且研究發(fā)現(xiàn)其能顯著減少蛋白尿[9]，促進(jìn)腎小球足細(xì)胞病損的修復(fù)。因此本研究采用雷公藤多苷片治療IMN，并將研究結(jié)果報(bào)道分析如下，望能為其治療提供相關(guān)依據(jù)。

1資料與方法

11一般資料選取2014年06月至2016年06月前來我院腎內(nèi)科門診及住院部就診，經(jīng)確診為特發(fā)性膜性腎病患者，共68例。通過抽取隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，每組34例，其中女27例，男42例；年齡25～68歲，平均年齡（375±156）歲；平均病程（41±27）年。2組患者在年齡、性別、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），具有可比性。

12納入標(biāo)準(zhǔn)1）經(jīng)過腎組織活檢病理確診為IMN，并處于ⅠⅣ期，無明顯細(xì)胞浸潤及系膜增生，免疫熒光以IgG及C3沉積為主，可伴有其他免疫球蛋白沉積，但強(qiáng)度較弱[10]；2）24 h尿蛋白定量≥35 g、ALB<30 g/L、SCr<15 mg/dL；3）在就診前曾有3個(gè)月以上ACEI或ARB治療無效者；4）年齡在25～70歲，簽署知情同意書，愿意配合治療，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

13排除標(biāo)準(zhǔn)1）繼發(fā)性膜性腎病者；如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙肝病毒感染、腫瘤、重金屬中毒者等；2）近3個(gè)月內(nèi)使用其他免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物治療者；3）合并有危及生命的并發(fā)癥者，如嚴(yán)重感染者、心功能不全、肝功能異常等；4）患有惡性腫瘤、HIV或其他嚴(yán)重精神類疾病，禁止使用免疫抑制劑的者；5）正在接受其他臨床試驗(yàn)研究者；6）妊娠和哺乳期患者。

14治療方法1）基礎(chǔ)治療：根據(jù)患者病情的不同，2組患者都給予腎內(nèi)科常規(guī)護(hù)理及對(duì)癥治療，包括控制飲食，控制血壓，降脂，改善循環(huán)，維持電解質(zhì)平衡等。2）對(duì)照組：在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予醋酸潑尼松（甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H62020285）結(jié)合CTX（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093393）進(jìn)行治療。醋酸潑尼松口服30 mg/d，3次/d，初始服用8周，后可逐漸減量（每2周隔日減少5 mg），減至維持量10 mg。CTX加入500 mL生理鹽水中，使用1 g/次，每3周使用1次；3）觀察組：在基礎(chǔ)治療加以雷公藤多苷片（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z43020138）口服，20 mg，3次/d，共治療12周。在總共12周的治療過程中，對(duì)照組出現(xiàn)1例嚴(yán)重肝功能損害，CTX藥量減半后，并做脫落處理。

15觀察指標(biāo)所有患者均在于治療前、治療后第6周、第12周，空腹采血進(jìn)行進(jìn)行常規(guī)腎功能的檢測，采集包括24 h尿蛋白定量、ALB、BUN、血SCr的數(shù)值并記錄分析；血清AntiPLA2R表達(dá)采用采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測：取清晨空腹血液，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（日立7180型）對(duì)待測血液，根據(jù)購自上海源葉生物科技有限公司說明進(jìn)行操作。

16統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 160統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，用非參數(shù)χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（±s）表示。以P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

212組腎功能比較經(jīng)12周治療后，2組患者的24 h尿蛋白定量、BUN、SCr均較治療前均得有明顯降低（P<005），但2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）；在治療后2組患者ALB均明顯升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），但2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）。見表1。

222組血清AntiPLA2R表達(dá)比較在治療前，觀察組AntiPLA2R的陽性率為7213%的，對(duì)照組的陽性率為6826%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）。在12周治療后，2組患者的血清AntiPLA2R表達(dá)在治療干預(yù)后均得到明顯降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。見表2。

23血清AntiPLA2R表達(dá)與腎功能的相關(guān)性24 h尿蛋白定量（r=0986，P=0000）、BUN（r=0909，P=0000）、SCr（r=0988，P=0000）與血清AntiPLA2R正相關(guān)性（P<005），而ALB（r=-0982，P=0000）與血清AntiPLA2R表達(dá)負(fù)相關(guān)（P>005）。

3討論

IMN是臨床上成人慢性腎臟病最常見的病理征之一，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其主要的發(fā)病機(jī)制主要是以IgG4為主的免疫球蛋白G在腎小球足細(xì)胞基底膜與固有抗原相結(jié)合，使之在上皮細(xì)胞下的發(fā)生沉積，并導(dǎo)致細(xì)胞基底膜出現(xiàn)彌散性增厚，導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損而致病，臨床表現(xiàn)為為腎病綜合征或無癥狀性大量蛋白尿[11]。根據(jù)一項(xiàng)IMN的流行病學(xué)調(diào)查顯示，IMN的發(fā)病可能與自身免疫性疾病、感染、藥物、腫瘤等有關(guān)，但其發(fā)病原因臨床上多數(shù)未能明確[12]，且有40%左右的患者會(huì)在5～10年內(nèi)病情逐漸加重并進(jìn)展至終末期腎病[13]，在臨床上屬于難治性疾病。于IMN其自身疾病的特點(diǎn)，目前尚無十分有效的治療方案，但多年的臨床研究表明，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療無效，而結(jié)合使用細(xì)胞毒藥物或神經(jīng)鈣蛋白抑制劑對(duì)其疾病的發(fā)展有一定的效果，但其發(fā)生作用需要較長的一段時(shí)間，且存在較大毒不良反應(yīng)等問題[14]。因此，雖然目前免疫介導(dǎo)反應(yīng)，尤其是抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)作用在臨床研究中不斷的被證實(shí)，并逐步成為IMN的主要治療中手段，但仍需對(duì)其安全性進(jìn)行一個(gè)全面的評(píng)估，從而對(duì)藥物的作用、患者的治療反應(yīng)及預(yù)后進(jìn)行預(yù)測。

雷公藤是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤的根部，味苦、辛，大毒。歸肝、腎經(jīng)。具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛、消腫止痛、解毒殺蟲之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，雷公藤具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、免疫抑制等作用[15]。而雷公藤多苷是雷公藤經(jīng)過現(xiàn)代工藝加工后的提取物，含有雷公藤生物堿及二萜內(nèi)酯等有效成分，其不良反應(yīng)較中藥小，且能最大程度保存療效。研究表明，雷公藤多苷可抑制T細(xì)胞的增殖，對(duì)細(xì)胞和體液免疫均有明顯的抑制作用[16]，能改善腎小球基膜的濾過率從而阻止蛋白的濾出，其療效與糖皮質(zhì)激素類似，并具有一定的特異性，多用于糖皮質(zhì)激素治療無效的病例。由于其具有明顯的免疫抑制及抗炎作用，目前臨床上常用于治療相關(guān)腎小球疾病，研究證實(shí)，雷公藤多苷能顯著減少腎病患者的蛋白尿，能有效拮抗免疫介導(dǎo)所導(dǎo)致的腎小球足細(xì)胞損傷，從而減輕足細(xì)胞損傷[17]。本研究使用雷公藤多苷對(duì)IMN患者進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，患者的24 h尿蛋白定量、BUN、SCr均較治療前均得有明顯降低（P<005），但觀察組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）；在治療后2組患者ALB均明顯升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），說明雷公藤多苷在對(duì)IMN患者的作用與潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺療效相當(dāng)。

2009年Beck等[18]首次對(duì)IMN患者血清中的AntiPLA2R進(jìn)行了報(bào)道。他們通過非還原性Western blot對(duì)IMN患者血清進(jìn)行分離檢測，并通過質(zhì)譜檢測為M型磷脂酶A2受體（PLA2R）的蛋白。研究表明，IMN患者血清中PLA2R的陽性檢出率為52%～98%[19]，并進(jìn)一步的確定了PLA2R為人類IMN的靶抗原。研究表明，PLA2R抗體水平的高低可能是比24 h蛋白定量更能及時(shí)反映患者腎病進(jìn)展及腎功能的一個(gè)良好指標(biāo)[2021]。本研究也表明，24 h尿蛋白定量、BUN、SCr與血清AntiPLA2R正相關(guān)性（P<005），而ALB與血清AntiPLA2R表達(dá)負(fù)相關(guān)（P>005），說明IMN患者病情的嚴(yán)重程度與血清AntiPLA2R表達(dá)具有一定的相關(guān)性。

綜上所述，AntiPLA2R可作為一個(gè)有效的指標(biāo)對(duì)IMN患者的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，且使用雷公藤多苷后，可有效改善IMN患者的臨床癥狀，作用效果與潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺療效相當(dāng)，并且其有較少的不良反應(yīng)。

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（2017-06-07收稿責(zé)任編輯：楊覺雄）（上接第1167頁）

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