陳健剛 張丹丹 呂旭峰 楊悅

中圖分類號 R576 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）08-1121-10

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.26

摘 要 目的：系統(tǒng)評價生長抑素及蛋白酶抑制劑預防內鏡下逆行胰膽管造影術（ERCP）術后胰腺炎及高淀粉酶血癥的臨床效果。方法：計算機檢索Cochrane library、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫，納入生長抑素、蛋白酶抑制劑等預防ERCP術后胰腺炎效果的隨機臨床對照試驗（RCT），采用EndNote X8軟件剔除重復文獻，按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3.3版評價文獻質量，采用R 3.4.3軟件Gemtc 0.8程序包通過馬爾科夫鏈-蒙特卡洛（MCMC）方法進行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，采用Rev Man 5.3軟件評估偏倚風險、Stata 14.0軟件繪制漏斗圖以評估發(fā)表偏倚。結果：共納入33篇RCTs，共10 576例患者，涉及生長抑素、加貝酯、烏司他丁、萘莫司他4種藥物。Meta分析結果顯示，在預防ERCP術后胰腺炎方面，療效概率從大到小排序為生長抑素（靜脈團注）>萘莫司他>烏司他丁>生長抑素（大劑量靜脈滴注）>加貝酯，生長抑素（小劑量靜脈滴注）無效。在預防ERCP術后高淀粉酶血癥方面，療效概率從大到小排序為生長抑素（大劑量靜脈滴注）>生長抑素（靜脈團注）>烏司他丁。在預防高風險患者ERCP術后胰腺炎方面，僅萘莫司他有效。結論：與生長抑素（小劑量靜脈滴注）、加貝酯相比，生長抑素術前靜脈團注或大劑量靜脈滴注、烏司他丁、萘莫司他等干預措施能較好地預防ERCP術后胰腺炎；雖然萘莫司他不能預防ERCP術后高淀粉酶血癥，但可以預防高風險患者ERCP術后胰腺炎。

關鍵詞 貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析；生長抑素；蛋白酶抑制劑；ERCP術后胰腺炎；ERCP術后高淀粉酶血癥

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the clinical efficacy of somatostatin and protease inhibitors in the prevention of post-ERCP pancreatitis （PEP） and hyperamylasemia （PEHA）. METHODS： Retrieved from databases as Cochrane Library， PubMed， Embase， RCTs about therapeutic efficacy of somatostatin and protease inhibitors in the prevention of PEP were included. EndNote X8 software was used to eliminate duplicate documents， and the quality of included studies was evaluated according to Cochrane System Evaluator Manual version 5.3.3. Bayesian network Meta-analysis was conducted by MCMC method with R 3.4.3 software Gemtc 0.8 program package. Risk of bias was evaluated by using Rev Man 5.3 software， and risk of publication was evaluated by using Stata 14.0 software draws funnel map. RESULTS： A total of 33 RCTs were included， involving 10 576 patients， somatostatin， gabexate， ulinastatin， nafamostat. Network Meta-analysis showed that in the prevention of PEP， the order of curative effect was as follows： somatostatin （intravenous bolus）>nafamostat>ulinastatin>somatostatin （high-dose intravenous drip）>gabexate， somatostatin （low-dose intravenous drip） was ineffective. In the prevention of PEHA， the order of probability being somatostatin （high-dose intravenous drip）>somatostatin （intravenous bolus）>ulinastatin. Only nafamostat was effective in preventing PEP in high-risk patients. CONCLUSIONS： Compared with somatostatin （low-dose intravenous drip） and gabexate， somatostatin （intravenous bolus） and somatostatin （high-dose intravenous drip）， ulinastatin， nafamostat can more effectively prevent PEP. Nafamostat cannot prevent PEHA， but can prevent PEP in high risk patients.

KEYWORDS Bayesian network Meta-analysis； Somatostatin； Protease inhibitors； Post-ERCP pancreatitis； Post-ERCP hyperamylasemia

內鏡下逆行胰膽管造影術（ERCP）是一項診斷與治療膽胰疾病的重要技術，具有診斷確切、療效好、創(chuàng)傷小、費用低等諸多優(yōu)點。但是作為侵入性的有創(chuàng)操作，ERCP術后并發(fā)癥的發(fā)生風險較高，常見并發(fā)癥包括ERCP術后胰腺炎（PEP）、ERCP術后高淀粉酶血（PEHA）、出血、感染等[1]，其中PEP是最常見、最嚴重的并發(fā)癥，一旦進展為重癥胰腺炎，患者的生命會受到嚴重威脅。

目前臨床上存在多種藥物預防PEP的方法[2]，應用最為廣泛的是生長抑素。理論上，生長抑素可通過抑制消化酶的分泌并間接抑制促胃液素及膽囊收縮素的產生，減少胰液的分泌，發(fā)揮其對胰腺炎的治療作用。蛋白酶抑制劑（PI）類藥物則可以通過抑制絲氨酸蛋白酶活性，防止腺泡內胰蛋白酶原激活為胰蛋白酶，終止炎癥級聯(lián)反應，從而防治胰腺炎；該類藥物中又以加貝酯、烏司他丁、萘莫司他在臨床上的應用最為廣泛。歐洲消化內鏡學會2014年6月更新的《經內鏡逆行性胰膽管造影術后胰腺炎的預防指南》[3]并不推薦使用生長抑素預防PEP，因為其不同給藥途徑或不同劑量所得到的結果不同；也不推薦使用烏司他丁和加貝酯，因為各個臨床試驗的結果不一致；對于萘莫司他，該指南的意見是可能對低?；颊哂行?，但對高危患者無效?！?017年日本胃腸病學會經內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎臨床實踐指南》[4]的觀點也認為，生長抑素對PEP的預防作用可能依賴于給藥方案，推薦生長抑素用于研究途徑；而對于PI，個別隨機對照試驗（RCT）結果提示其有可能減少PEP的發(fā)生率。

PI、生長抑素用于治療急性胰腺炎的療效已得到廣泛認可，但其能否有效預防PEP在臨床上仍存在諸多爭議。鑒于目前研究預防PEP的有效方法逐漸成為熱點，尋找到能夠安全有效的預防PEP的藥物已迫在眉睫。本研究采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析的方法合并PI、生長抑素預防PEP的直接及間接臨床研究證據(jù)，進一步對不同種類的PI以及生長抑素在不同給藥方式、不同劑量下預防PEP的療效進行確證，并對所有參與比較的干預措施的療效進行排序，從而尋找到最為有效的干預措施，為臨床制訂合理的預防PEP方案提供循證醫(yī)學證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型為RCT；②研究對象為年齡>18歲，擬進行ERCP手術（包括診斷性和治療性ERCP），體質量、性別不限；③干預措施為生長抑素、萘莫司他、烏司他丁、加貝酯，對照藥物為安慰劑；④納入的原始研究必須至少包含1個主要結局指標；⑤納入的研究需對PEP、PEHA、PEP高風險因素的定義有具體描述，且分析結果與定義應保持一致。

1.1.2 排除標準 ①研究類型為綜述文獻、非RCT研究（如回顧性研究、動物實驗）、數(shù)據(jù)不全或無法提取原文數(shù)據(jù)、單臂研究、對照不同劑量/療程但沒有設置對照組的研究；②對象為急性胰腺炎，術前已行括約肌切開術者，病程中已接受PI治療者，對造影劑或試驗藥物過敏者，合并嚴重心、腦、肝及腎疾病者，妊娠期或哺乳期婦女，精神紊亂或拒絕參加者的研究；③其他干預措施聯(lián)合PI、生長抑素的研究；④僅包含次要結局指標的研究。

1.1.3 結局指標 主要結局指標：①PEP發(fā)生率，②高風險患者PEP發(fā)生率；次要結局指標：③PEHA發(fā)生率，④血清淀粉酶水平，⑤腹痛發(fā)生率，⑥PEP病死率，⑦不良反應發(fā)生率，⑧出血。

1.2 檢索策略

以主題詞和自由詞結合的形式全面檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫，同時通過文獻追溯的方式，手工檢索可能符合要求的參考文獻。檢索有關PI、生長抑素預防PEP的RCT，檢索時間從建庫起至2017年12月13日。英文檢索詞為 “Endoscopic retrograde cholangiopancreatography”“ERCP”“Post endosco- pic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis”“Post ercp pancreatitis”“Pancreatitis”“Protease inhibitors”“Nafamostat”“Gabexate”“Ulinastatin”“Somatostatin”。

1.3 文獻篩選和資料提取方法

對于檢索到的文獻，采用EndNote X8軟件剔除重復文獻，由兩位研究者獨立閱讀文題、摘要以及全文，排除不符合納入標準的研究，并交叉核對納入試驗的結果，遇到分歧時通過討論或向第三位研究者咨詢。按設計好的表格提取資料，同時對納入研究的方法學質量進行評價。對于納入的文獻采用Excel 2016軟件記錄數(shù)據(jù)，其內容包括納入研究的基本信息、患者的基線信息、干預措施、結局指標、方法學質量評價信息等。

1.4 文獻質量評價方法

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3.3版[5]對納入研究的質量進行評價：1）是否提及隨機，隨機方法是否正確 ；2）是否提及隱蔽分組，隱蔽分組方法是否正確；3）是否提及盲法，盲法是否正確；4）結果數(shù)據(jù)是否完整；5）有無選擇性報告；6）其他偏倚，如接受基金資助、提前終止研究、有欺騙行為等導致的偏倚。采用Rev Man 5.3軟件評估偏倚風險，采用Stata 14.0軟件繪制漏斗圖。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用R 3.4.3軟件Gemtc 0.8程序包[6-7]調用JAGS軟件及馬爾科夫鏈-蒙特卡洛（MCMC）方法進行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析。選擇3條馬爾科夫鏈進行初始值設定，初次更新迭代次數(shù)設定為5 000，繼續(xù)更新迭代次數(shù)設定為25 000，前5 000次退火用于消除初始值的影響，從5 001次后開始抽樣，迭代收斂性通過計算潛在尺度減少因子（PSRF）和Gelman Rubin Brooks診斷法[8]來判斷，縮減因子的中位值和97.5%經n次迭代計算后趨向于1并達到穩(wěn)定，PSRF限定于1～1.05時達到滿意的收斂。參考誤差信息準則（DIC）值選擇隨機或者固定效應模型，一般認為DIC值越小越好。兩個模型之間的差異值<5可認為兩個模型的擬合程度是一致的，選擇固定效應模型進行分析；否則采用隨機效應模型[9]。

二分類數(shù)據(jù)采用比值比（OR）作為效應量，并計算其95%預測區(qū)間（CrI）。使用等級概率圖對不同干預措施的療效進行排序。通過繪制網(wǎng)狀關系圖呈現(xiàn)不同干預措施間存在的直接比較與間接比較關系。

采用χ2檢驗分析雙臂研究及研究網(wǎng)絡的總體異質性，若網(wǎng)絡總體I 2≤50%，則異質性較小，可進行網(wǎng)狀Meta分析；若網(wǎng)絡總體I 2>50%，則異質性較大，分析造成異質性的原因，在排除臨床異質性因素后，再進行網(wǎng)狀Meta分析[10]。對于閉合環(huán)，采用節(jié)點分析模型檢測不一致性[11]。使用漏斗圖評估是否存在發(fā)表偏倚或小樣本效應。

2 結果

2.1 文獻檢索篩選結果及方法學質量評價

共檢索相關文獻857篇，剔重后獲得754篇；通過閱讀題名以及摘要排除試驗對象或干預措施不符合納入標準的文獻后獲得80篇文獻，進一步閱讀全文排除重復發(fā)表、綜述文獻、非RCT研究，最終納入33項RCT[12-44]，共10 576例患者，涉及4種藥物，分別是生長抑素、加貝酯、烏司他丁、萘莫司他。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本信息見表1（表中，結局指標詳見“1.1.3”項下）。其中，7項[15，19，23，25，34-35，37]研究為3臂研究，26項[12-14，16-18，20-22，24，26-33，36，38-44]為雙臂研究；14項[13，15-20，22-23，25，31，40，42，44]研究提及隨機分組，但未描述隨機方法，9項[14，26，31-32，35-36，38-39，43]研究描述了分配隱藏，4項[12，18，25，31]研究未設置雙盲。納入研究的偏倚風險評價結果見圖2。

2.2 結果

2.2.1 PEP 33項RCT研究[12-44]（共10 576例患者）的結局指標均涉及PEP。鑒于生長抑素的用法用量存在較大的臨床異質性，按照其用法用量分為大劑量靜脈滴注組（≥3 mg/12 h）、小劑量靜脈滴注組（<3 mg/12 h）、單純術前靜脈團注組。本次網(wǎng)狀Meta分析網(wǎng)絡中總共存在7種干預措施，分別是生長抑素（大劑量靜脈滴注）、生長抑素（小劑量靜脈滴注）、生長抑素（靜脈團注）、加貝酯、萘莫司他、烏司他丁、安慰劑，證據(jù)關系見圖3A[圖中，1為安慰劑，2為加貝酯，3為萘莫司他，4為生長抑素（小劑量靜脈滴注），5為生長抑素（大劑量靜脈滴注），6為生長抑素（靜脈團注），7為烏司他丁，8為生長抑素]。

貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結果表明，與安慰劑相比，除小劑量的生長抑素不能降低PEP發(fā)生率[OR=1.10，95%CrI（0.79，1.60）]外，加貝酯、烏司他丁、萘莫司他、大劑量靜脈滴注或術前靜脈團注生長抑素均可降低PEP發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計學意義；大劑量生長抑素靜脈滴注的療效優(yōu)于小劑量[OR=2.50，95%CrI（1.50，4.00）]；生長抑素靜脈團注的療效優(yōu)于加貝酯[OR=2.60，95%CrI（1.30，5.70）]，網(wǎng)狀Meta分析結果見表2（網(wǎng)狀Meta分析結果，以OR，95%CrI的形式呈現(xiàn)，結果可解讀為與行所在的干預措施相比，列所在的干預措施的效應值）。干預措施排序是貝葉斯方法的優(yōu)勢，基于MCMC算法可得到有效性的后驗概率，由此可以得出不同干預措施治療有效率的優(yōu)劣順序。本研究表明，生長抑素靜脈團注出現(xiàn)最有利的結果的概率最大，其余依次為萘莫司他、烏司他丁、生長抑素（大劑量靜脈滴注）、加貝酯，概率排序見圖4（圖中，柱的顏色越深代表療效越好，長度越長表明可能性越大，下同）。

網(wǎng)狀Meta的異質性檢驗結果顯示，雙臂研究間總體I 2=5.47%，一致性模型下研究網(wǎng)絡總體I 2=0，表明研究具有較好的同質性，可進行網(wǎng)狀Meta分析。隨機效應模型的DIC值與固定效應模型的DIC值差值<5，提示兩個模型的擬合程度是一致的，采用固定效應模型進行分析。通過Gelman Rubin Brooks診斷法繪制的收斂性診斷圖提示縮減因子的中位值和97.5%經25 000次迭代計算后趨向于1并達到穩(wěn)定，貝葉斯模型迭代25 000次計算后的PSRF為1.01，提示迭代收斂性較好，詳見表3。使用節(jié)點分析模型進行一致性檢驗，拆分后的所有比較組的P值均大于0.05，提示直接結果和間接結果比較一致，詳見表4。以每個研究效應量為橫坐標，以效應量的標準誤為縱坐標繪制漏斗圖，漏斗圖對稱性良好，提示發(fā)表偏倚不大，詳見圖5。

2.2.2 PEHA 27項研究[12-18，20-30，32-38，41，44]（共9 538例患者）的結局指標均涉及PEHA，網(wǎng)狀Meta分析網(wǎng)絡中有7種干預措施，分別是生長抑素（大劑量靜脈滴注）、生長抑素（小劑量靜脈滴注）、生長抑素（靜脈團注）、加貝酯、萘莫司他、烏司他丁、安慰劑，證據(jù)關系見圖3B。貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結果表明，與安慰劑相比，生長抑素（大劑量靜脈滴注）[OR=0.55，95%CrI（0.44，0.68）]、生長抑素（靜脈團注）[OR=0.56，95%CrI（0.40，0.77）]和烏司他丁[OR=0.56，95%CrI（0.52，0.92）]可降低PEHA的發(fā)生率，其余干預措施均無法降低PEHA（如表2所示）。排序概率評估結果表明，生長抑素（大劑量靜脈滴注）出現(xiàn)最有利結果的概率最大，其余依次為生長抑素（靜脈團注）、烏司他丁、生長抑素（小劑量靜脈滴注），療效概率排序見圖6。

網(wǎng)狀Meta分析的異質性檢驗結果顯示，雙臂研究間總體I 2=0，一致性模型下研究網(wǎng)絡總體I 2=0，表明研究具有較好的同質性。隨機效應模型的DIC值與固定效應模型的DIC值差值<5，提示兩個模型的擬合程度是一致的，采用固定效應模型進行分析。通過Gelman Rubin Brooks診斷法繪制的收斂性診斷圖提示縮減因子的中位值和97.5%經25 000次迭代計算后趨向于1并達到穩(wěn)定，且貝葉斯模型迭代25 000次計算后的PSRF值為1，提示迭代收斂性較好（如表3所示）。使用節(jié)點分析模型進行一致性檢驗，拆分后的所有比較組的P值均大于0.05，提示直接結果和間接結果比較一致（如表4所示）。以每個研究效應量為橫坐標，以效應量的標準誤為縱坐標繪制漏斗圖，結果漏斗圖稍有不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，詳見圖7。

2.2.3 高風險患者PEP 9項RCT研究[12-15，20-21，24，28，37]（共2 853例患者）的結局指標涉及高風險患者PEP，未將生長抑素按照其用法用量拆分，故網(wǎng)狀Meta分析網(wǎng)絡中存在5種干預措施，分別為生長抑素、加貝酯、萘莫司他、烏司他丁、安慰劑，證據(jù)關系見圖3C。貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結果表明，與對照組相比，所有干預措施組僅萘莫司他組[OR=0.54，95%CrI（0.32，0.83）]的高風險患者PEP的發(fā)生率降低。其他干預措施組互相比較，其療效差異均無統(tǒng)計學意義（如表2所示）。

網(wǎng)狀Meta的異質性檢驗結果顯示，雙臂研究間總體I 2=32.47%，一致性模型下研究網(wǎng)絡總體I 2=29.87%，表明研究具有較好的同質性，可進行網(wǎng)狀Meta分析。隨機效應模型的DIC值與固定效應模型的DIC值差值<5，提示兩個模型的擬合程度是一致的，采用固定效應模型進行分析。通過Gelman Rubin Brooks診斷法繪制的收斂性診斷圖提示縮減因子的中位值和97.5%經25 000次迭代計算后趨向于1并達到穩(wěn)定，且貝葉斯模型迭代25 000次計算后的PSRF值為1，提示迭代收斂性較好（如表3所示）。使用節(jié)點分析模型進行一致性檢驗，拆分后的所有比較組的P值均大于0.05，提示直接結果和間接結果比較一致（如表4所示）。

3 討論

目前生長抑素預防PEP的研究較多，生長抑素雖然具有抑制胰酶分泌的作用，但其預防PEP的效果仍有爭議，爭議的焦點主要是其預防PEP的療效、使用時間、使用方法、使用劑量。既往的臨床研究或循證醫(yī)學研究就其療效、給藥方式、劑量也曾進行過一定的探索。2007年，Andriulli A等[45]的系統(tǒng)評價按照使用時間、方式分為長時間靜脈滴注（>12 h）、短時間靜脈滴注（<12 h）和靜脈團注組，結果提示，長時間靜脈滴注和靜脈團注可以預防PEP，短時間靜脈滴注無法預防PEP。2015年，Xie Q等[46]的Meta分析結果表明，生長抑素短時間靜脈滴注無法預防PEP，長時間靜脈滴注及靜脈團注有效。2016年，潘樹波等[47]就生長抑素預防PEP進行了薈萃分析，其結果提示生長抑素大劑量滴注（>3 mg/12 h）可預防PEP，而小劑量靜脈滴注（≤3 mg/12 h）和靜脈團注沒有效果。分析其中原因，可能與生長抑素半衰期短，低劑量、短時間靜脈滴注無法維持較高血藥濃度有關。

生長抑素的藥品說明書中提及該藥用于連續(xù)滴注給藥時，須用1支3 mg的本品配制足夠使用12 h的藥液，故本研究按其用法用量分為大劑量靜脈滴注組（≥3 mg/12 h）、小劑量靜脈滴注組（<3 mg/12 h）、單純術前靜脈團注組。比較具有爭議的是單純術前生長抑素靜脈團注是否能夠預防PEP，本次網(wǎng)狀Meta分析結果與Xie Q等[46]的研究結果一致，提示單純靜脈團注可以預防PEP。并且在所有干預措施中為最有效的方式，但對這一排序結果需謹慎看待，因為靜脈團注組僅有791例患者，有可能由于樣本小、統(tǒng)計效能低，夸大了應用效果。鑒于目前分析生長抑素靜脈團注的研究數(shù)目不多，樣本量不夠大，生長抑素靜脈團注能否有效降低PEP發(fā)生率有待大樣本、高質量的臨床試驗進一步確認。

近些年，有學者使用蛋白酶抑制劑進行預防PEP的研究，臨床上運用較多的烏司他丁、加貝酯在一些Meta分析[48-50]中被認為不能降低PEP的發(fā)生率。本次網(wǎng)狀Meta分析結果提示，烏司他丁、加貝酯可以預防PEP，烏司他丁可以預防PEHA，而加貝酯則無此作用。潘慧等[51]的Meta分析檢索到2個關于萘莫司他的RCT，其結果表明萘莫司他可以預防PEP，但無法預防高風險患者PEP。2015年的一項基于4篇RCT、樣本量為1 494的萘莫司他預防PEP的Meta分析結果提示，萘莫司他可以預防高風險患者PEP[52]。本次網(wǎng)狀Meta結果提示萘莫司他既可以預防PEP，也可以預防高風險患者PEP。

本研究經過廣泛而全面的檢索英文數(shù)據(jù)庫，采用嚴格的納入排除標準，納入33項RCTs，樣本量達10 577例，基于貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，得到以下結果：在預防PEP方面，生長抑素小劑量靜脈滴注無效，其余干預措施均有效，療效概率排序為：生長抑素（靜脈團注）>萘莫司他>烏司他丁>生長抑素（大劑量靜脈滴注）>加貝酯。在預防PEHA方面，生長抑素（大劑量靜脈滴注）、生長抑素（靜脈團注）、烏司他丁有效，其概率排序為：生長抑素（大劑量靜脈滴注）>生長抑素（靜脈團注）>烏司他丁。預防高風險患者PEP方面，僅萘莫司他有效，其余藥物均無效。

本次系統(tǒng)評價采用Cochrane偏倚風險評估標準，評估結果表明整體的偏倚風險較低，結果的可信度高，但本研究仍存在一定的局限性：（1）納入部分摘要文獻，部分臨床研究的質量較低，存在一定的偏倚風險；（2）未檢索國內的研究數(shù)據(jù)，結果的適用性可能受到一定的局限；（3）漏斗圖提示存在一定的小樣本效應，可能存在發(fā)表偏倚；（4）未對安全性數(shù)據(jù)進行分析，無法得出安全性評價結論。鑒于研究的局限性，本次Meta分析結果需審慎看待。

綜上所述，基于貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結果，蛋白酶抑制劑和生長抑素可能有助于預防PEP，但其用法用量、給藥方式、適用人群仍需多中心、大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2018-01-08 修回日期：2018-03-08）

（編輯：孫 冰）