熊麗 張瑩 劉斌 陳勝利 李玉娟

中圖分類號 R619+.3；R446.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）08-1073-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.15

摘 要 目的：探討重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的危險因素，為臨床預(yù)防和治療提供參考。方法：采用回顧性研究方法，選擇2014年1月-2017年6月鄂州市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的重癥顱腦損傷患者87例，作為觀察組；選擇同期住院且術(shù)后未繼發(fā)肺部真菌感染的重癥顱腦損傷患者87例，作為對照組。分析觀察組患者感染真菌的分布及耐藥情況，采用χ2檢驗和二分類Logistic分析對重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的危險因素進(jìn)行探討。結(jié)果：我院觀察組患者送檢臨床標(biāo)本174份，檢出真菌7種共87株，檢出率較高的菌種為白色假絲酵母菌（41株，47.13%）和光滑假絲酵母菌（23株，26.44%）。白色假絲酵母菌和熱帶假絲酵母菌對氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶等常用抗真菌藥的耐藥率低于20%；光滑假絲酵母菌對氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶的耐藥率超過25%，對兩性霉素B和制霉素的耐藥率低于20%。χ2檢驗和二分類Logistic分析結(jié)果顯示，低蛋白血癥、入院時格拉斯哥昏迷評分（GCS）（<8分）、入院時肌酐清除率（<30 mL/min）、氣管切開輔助通氣時間（≥7 d）、抗菌藥物使用時間（≥14 d）、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用、使用碳青霉烯類藥物、使用全身糖皮質(zhì)激素均為繼發(fā)肺部真菌感染的獨立危險因素[比值比分別為3.02、2.98、2.21、2.05、2.48、2.35、4.74、5.97，95%置信區(qū)間分別為（1.59，5.74）、（1.58，5.63）、（1.18，4.41）、（1.11，3.78）、（1.34，4.59）、（1.27，4.34）、（2.49，8.35）、（3.08，11.49），P<0.05]。結(jié)論：我院重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部感染的真菌以白色假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌為主，對常用抗真菌藥普遍較為敏感。低蛋白血癥、入院時GCS評分、入院時肌酐清除率、氣管切開輔助通氣時間、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用、使用碳青霉烯類藥物、使用全身糖皮質(zhì)激素是重癥顱腦患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的獨立危險因素。臨床應(yīng)重視上述危險因素的預(yù)測價值，提高診療的敏感性和特異性，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果合理選用抗真菌藥；同時，對于存在上述因素的高危患者，臨床應(yīng)及時給予早期預(yù)防性或經(jīng)驗性抗真菌治療。

關(guān)鍵詞 重癥顱腦損傷；氣管切開術(shù)；繼發(fā)肺部真菌感染；危險因素

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the risk factors for secondary pulmonary fungal infection in patients with severe craniocerebral trauma after tracheotomy， and to provide reference for clinical prevention and treatment. METHODS： In retrospective study， 87 severe craniocerebral trauma patients with secondary pulmonary fungal infection after tracheotomy were selected from Ezhou Municipal Central Hospital （called “our hospital” for short） during Jan. 2014-Jun. 2017 as observation group； 87 severe craniocerebral trauma inpatients without secondary pulmonary fungal infection after tracheotomy were selected as control group. The distribution and drug resistance of infected fungal in observation group were analyzed. χ2 test and binary Logistic analysis were adopted to investigate risk factors of secondary pulmonary fungal infection in patients with severe craniocerebral trauma after tracheotomy. RESULTS： Totally 174 clinical specimens were detected in observation group of our hospital； 7 kinds of fungus were detected and isolated from 87 strains， and the fungi with high detection rate were Candida albicans（41 strains， 47.13%） and Candida glabrata （23 strains， 26.44%）. The resistance rates of C. albicans and Candida tropicalis to commonly used antifungal agents as fluconazole， itraconazole and fluoncytosine were lower than 20%； resistance rates of C. glabrata to fluconazole， itraconazole and fluoncytosine were more than 25%， to amphotericin B and nystatin were lower than 20%. χ2 test and binary Logistic analysis showed that independent risk factors of secondary pulmonary fungal infection included hypoproteinemia， Glasgow coma score （GCS ，<8 points） at admission， serum creatinine clearance （<30 mL/min） at admission， tracheal incision ventilation time （≥7 days）， the time of antibiotics use （≥14 days） ， combined use of antibiotics， the use of carbapenems and systemic glucocorticoid [odd ratios were 3.02， 2.98， 2.21， 2.05， 2.48， 2.35， 4.74， 5.97； 95%CI were（1.59，5.74）， （1.58，5.63）， （1.18，4.41）， （1.11，3.78）， （1.34，4.59）， （1.27，4.34）， （2.49，8.35），（3.08，11.49），P<0.05]. CONCLUSIONS： The fungus of secondary pulmonary fungal infection in patients with severe craniocerebral trauma after tracheotomy in our hospital are mainly C. albicans and C. glabrata， which are sensitive to commonly used antifungal agents. Hypoproteinemia， GCS at admission， serum creatinine clearance rate at admission， tracheal incision ventilation time， the time of antibiotics use， combined use of antibiotics， the use of carbapenems and systemic glucocorticoid are independent risk factors of secondary fungal infection in patients with severe craniocerebral trauma after tracheotomy. It is necessary to pay attention to predictive value of above risk factors， improve sensitivity and specificity of diagnosis and treatment. Antifungal agent should be selected rationally according to the results of drug sensitivity test. At the same time， early prophylactic or empirical antifungal treatment should be given in time for high risk patients with above factors.

KEYWORDS Severe craniocerebral trauma； Tracheotomy； Secondary pulmonary fungal infection； Risk factors

重癥顱腦損傷患者行氣管切開術(shù)后常伴有意識障礙，多采取氣管插管和機械通氣等侵入性操作治療，且治療時間較長、營養(yǎng)狀況較差、免疫力低下，因此肺部感染是其常見并發(fā)癥；加之長期大劑量使用廣譜抗菌藥物，使肺部真菌感染率上升，成為醫(yī)院抗感染治療的難點[1]。相關(guān)文獻(xiàn)報道，真菌占重癥顱腦損傷繼發(fā)肺部感染病原菌的4.98%～10.53%[2-3]。重癥顱腦損傷患者行氣管切開術(shù)后，其肺部真菌感染的主要表現(xiàn)包括痰量增多、黏稠，咳嗽，呼吸困難加重，呼吸音改變等，常被誤診為肺部細(xì)菌感染加重；此外，真菌感染的治療難度大、療程長、費用昂貴，極大地影響了患者的生存率和生活質(zhì)量[1]。因此，避免和減少醫(yī)院肺部真菌感染的發(fā)生成為預(yù)防重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后肺部感染的關(guān)鍵。本研究以鄂州市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的重癥顱腦損傷患者作為研究對象，對其感染真菌的分布及耐藥情況進(jìn)行分析，并采用病例對照的方法，探討真菌感染的危險因素，為預(yù)防和治療重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月-2017年6月入住我院重癥醫(yī)學(xué)科（Intensive care unit，ICU）和腦外科行氣管切開術(shù)且術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的重癥顱腦損傷患者87例，作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肺真菌病診斷和治療專家共識》中肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②新出現(xiàn)肺部浸潤放射學(xué)陰影，且連續(xù)2次或以上痰培養(yǎng)（采用無菌吸痰管采集氣管插管或氣管切開負(fù)壓吸入的深部痰液）或氣管插管灌洗液標(biāo)本培養(yǎng)檢出同一真菌。排除住院期間死亡、氣管切開前已經(jīng)發(fā)生肺部真菌感染或多次真菌培養(yǎng)檢出不同菌種的患者。按照人員1 ∶ 1配比原則[5]，選擇同期住院且氣管切開術(shù)后未繼發(fā)肺部真菌感染的重癥顱腦損傷患者87例，作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為重癥顱腦損傷，且氣管切開術(shù)后未繼發(fā)肺部真菌感染。排除僅痰培養(yǎng)1次檢出真菌、入院前已存在真菌感染或數(shù)據(jù)不完整的患者。兩組患者的年齡、性別、混合細(xì)菌感染種類等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 資料收集

采用回顧性研究方法，收集兩組患者的年齡、性別、糖尿病史、呼吸系統(tǒng)疾病史、低蛋白血癥（白蛋白水平）、入院時格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma score，GCS）、住院時間、肝功能異常[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>120 U/L]、入院時肌酐清除率、氣管切開輔助通氣時間、抗菌藥物使用時間以及是否聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物、是否使用碳青霉烯類藥物、是否使用全身糖皮質(zhì)激素等相關(guān)信息。

1.3 病原菌培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗

觀察組患者病原菌的培養(yǎng)與鑒定參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》（第4版）[6]進(jìn)行。采用顯色培養(yǎng)基（法國科馬嘉公司）和VITEK-32型全自動微生物鑒定系統(tǒng)（法國生物梅里埃公司）進(jìn)行真菌鑒定，采用配套真菌藥敏鑒定板條進(jìn)行藥敏試驗，結(jié)果判定參照美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）2010年的標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率表示，組間比較（單因素分析）采用χ2檢驗；多因素分析采用二分類Logistic分析，計算比值比（Odds rate，OR）及95%置信區(qū)間（Confidential interval，CI）。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 真菌的分布情況

觀察組患者共送檢臨床標(biāo)本174份，包括氣管插管灌洗液標(biāo)本106份和痰液標(biāo)本68份。所有標(biāo)本均檢出真菌，合計7種共87株。其中，白色假絲酵母菌檢出最多，有41株（占47.13%）；其次為光滑假絲酵母菌，有23株（占26.44%）；再次為熱帶假絲酵母菌，有12株（占13.79%），詳見表1。

2.2 主要真菌的耐藥情況

白色假絲酵母菌和熱帶假絲酵母菌對氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、兩性霉素B和制霉菌素的耐藥率較低（耐藥率<20%）；光滑假絲酵母菌對氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶的耐藥性較高（耐藥率>25%），但對兩性霉素B和制霉菌素相對敏感（耐藥率<20%），詳見表2。

2.3 繼發(fā)肺部真菌感染的危險因素分析

2.3.1 單因素分析 對12個氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的疑似危險因素進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，糖尿病史、呼吸系統(tǒng)疾病史、住院時間（>21 d）、肝功能異常（ALT>120 U/L）與重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染無關(guān)（P>0.05）；低蛋白血癥、入院時GCS評分（<8分）、入院時肌酐清除率（<30 mL/min）、氣管切開輔助通氣時間（≥7 d）、抗菌藥物使用時間（≥14 d）、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用、使用碳青霉烯類藥物、使用全身糖皮質(zhì)激素等8個因素與重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染有關(guān)（P<0.05），詳見表3。

2.3.2 多因素分析 將上述8個危險因素進(jìn)行二分類Logistic分析。結(jié)果顯示，低蛋白血癥、入院時GCS評分（<8分）、入院時肌酐清除率（<30 mL/min）、氣管切開輔助通氣時間（≥7 d）、抗菌藥物使用時間（≥14 d）、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用、使用碳青霉烯類藥物、使用全身糖皮質(zhì)激素均為重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的獨立危險因素[OR分別為3.02、2.98、2.21、2.05、2.48、2.35、4.74、5.97，95%CI分別為（1.59，5.74）、（1.58，5.63）、（1.18，4.41）、（1.11，3.78）、（1.34，4.59）、（1.27，4.34）、（2.49，8.35）、（3.08，11.49），P<0.05]，詳見表4。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染以白色假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌等為主。易有峰等[1]報道，顱腦損傷患者肺部真菌感染以白色假絲酵母菌為主，約占67.8%；其次為光滑假絲酵母菌，約占14.8%。這類真菌多寄生于正常人體口腔、上呼吸道、腸道等器官/組織中；當(dāng)患者免疫力低下或者接受有創(chuàng)性診療操作時，可導(dǎo)致正常菌群相互制約作用失調(diào)，使得白色假絲酵母菌等真菌入侵組織，從而引發(fā)感染[8]。藥敏試驗結(jié)果顯示，白色假絲酵母菌和熱帶假絲酵母菌對氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、兩性霉素B和制霉菌素的耐藥率低于20%，而光滑假絲酵母菌對氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶的耐藥率超過25%，但對兩性霉素B和制霉菌素相對敏感。沈勇等[9]報道，臨床常見真菌對氟康唑和伊曲康唑的敏感率為75%左右，對氟胞嘧啶、兩性霉素B、伏立康唑等的敏感率均在95%以上，與本研究結(jié)果不一致。筆者認(rèn)為藥敏試驗結(jié)果存在差異可能與以下因素有關(guān)：（1）不同地區(qū)、不同時間的藥敏試驗結(jié)果存在差異；（2）病原菌對某種藥物的耐藥性與該藥物在本醫(yī)療機構(gòu)的使用量有關(guān)[10]。結(jié)合本研究結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)提示，臨床一般經(jīng)驗性抗真菌治療可首選氟康唑，對某些難治性和罕見性真菌感染可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗真菌藥[11]。目前研究認(rèn)為，真菌耐藥性的機制主要包括：（1）真菌細(xì)胞內(nèi)藥物累積減少；（2）藥物靶酶產(chǎn)生增多或靶酶結(jié)構(gòu)改變；（3）靶酶的缺失導(dǎo)致真菌細(xì)胞代謝途徑的改變；（4）生物被膜形成；（5）真菌細(xì)胞壁合成障礙；（6）細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)等[12]。

侵襲性肺部真菌感染常伴隨細(xì)菌引起的混合感染，因為缺乏特異性臨床表現(xiàn)及診斷方法，使患者難以得到及時的診斷和治療，是導(dǎo)致其治療失敗和死亡率升高的主要原因之一[13]。重癥顱腦損傷患者大多處于昏迷狀態(tài)，咳嗽吞咽反射消失，致使痰液蓄積，易引起呼吸道阻塞、呼吸功能障礙。氣管切開是搶救重癥顱腦損傷患者的急救措施，該術(shù)可改善患者呼吸功能，但氣管切開后直接與外界相通，易使細(xì)菌等微生物入侵，導(dǎo)致患者免疫功能下降，并引發(fā)各種并發(fā)癥[14]。真菌預(yù)防和經(jīng)驗性治療在重癥顱腦損傷患者繼發(fā)肺部真菌感染治療中占有重要地位，盲目預(yù)防性給予抗真菌藥不但給患者帶來額外的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和肝腎功能損害，還可能會增加真菌對常用藥物的耐藥性[15]。因此，分析重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的流行病學(xué)特點，篩選出其獨立危險因素，可為有針對性地制訂真菌防治策略提供客觀依據(jù)；同時，了解真菌種類及藥敏試驗結(jié)果，合理選擇抗真菌藥也是經(jīng)驗性治療的關(guān)鍵。

查閱文獻(xiàn)可知，患者的血糖水平、低蛋白血癥（白蛋白水平<35 g/L）、廣譜抗菌藥物使用時間（>14 d）、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用以及是否使用糖皮質(zhì)激素和機械通氣等是內(nèi)科肺部真菌感染的高危因素[16-17]，患者的年齡（>60歲）、住院時間（>21 d）、抗菌藥物使用時間（≥14 d）、機械通氣時間（>7 d）以及是否使用糖皮質(zhì)激素、是否罹患糖尿病等是外科術(shù)后繼發(fā)真菌感染的高危因素[18]。牟娜等[5]的研究顯示，入院時GCS評分（<8分）是重癥顱腦損傷患者肺部鮑曼不動桿菌感染的危險因素。鑒于上述文獻(xiàn)，本研究以術(shù)后未繼發(fā)肺部真菌感染的重癥顱腦損傷患者為對照，對繼發(fā)肺部真菌感染的危險因素進(jìn)行了初步探討（兩組患者的一般資料無顯著性差異，故本研究暫不考慮年齡、性別對繼發(fā)肺部真菌感染的影響）。單因素及多因素分析結(jié)果顯示，低蛋白血癥、入院時GCS評分（<8分）、入院時肌酐清除率（<30 mL/min）、氣管切開輔助通氣時間（≥7 d）、抗菌藥物使用時間（≥14 d）、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用、使用碳青霉烯類藥物、使用全身糖皮質(zhì)激素均為重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部真菌感染的獨立危險因素。

血清白蛋白水平是反應(yīng)機體蛋白水平及營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)。當(dāng)患者發(fā)生低蛋白血癥時，其體內(nèi)營養(yǎng)水平不足以維持正常生理需要，患者抵抗力明顯下降，同時也提示臨床治療效果不佳或抗感染治療失敗[16]。GCS評分是臨床廣泛應(yīng)用的昏迷程度評價指標(biāo)，總分15分。其中，8分以下為重度昏迷，此時患者免疫力下降，營養(yǎng)狀況和營養(yǎng)支持欠佳，呼吸功能不暢，故GCS評分<8分的患者易發(fā)生細(xì)菌或真菌感染[5]。姚潔等[19]報道，腎功能不全患者臥床時間長，且營養(yǎng)狀況不佳，一旦濫用抗菌藥物、進(jìn)行侵入性操作或給予激素時，均易誘發(fā)真菌感染。肌酐清除率是腎功能評價指標(biāo)之一，當(dāng)肌酐清除率<30 mL/min，提示患者中度腎功能不全。氣管切開會破壞機體自然防御屏障，使呼吸道分泌物不能及時排出，導(dǎo)致外界真菌極易進(jìn)入下呼吸道定植，并誘發(fā)感染；且氣管切開時間越長，下呼吸道暴露于外界的時間也越長，增加了相關(guān)感染發(fā)生的概率[1]。長期使用廣譜抗菌藥物或聯(lián)合用藥，可殺滅或抑制體內(nèi)正常菌群，增加機會菌的惡性繁殖，導(dǎo)致真菌二重感染的發(fā)生[13]。碳青霉烯類藥物對體內(nèi)絕大部分細(xì)菌均有抑制作用，長期使用該類藥物在殺滅敏感細(xì)菌的同時，也破壞了體內(nèi)的微生態(tài)平衡及胃腸道的生物屏障，導(dǎo)致真菌感染[20]。腎上腺糖皮質(zhì)激素可減輕患者炎癥反應(yīng)，緩解氣道痙攣，但該類藥物可抑制活性氧中間體（Reactive oxygen intermediates，ROI）的產(chǎn)生，減弱肺泡巨噬細(xì)胞對真菌孢子的吞噬作用，抑制中性粒細(xì)胞對真菌菌絲和芽孢的殺滅作用，從而導(dǎo)致真菌感染[21]。本研究并未發(fā)現(xiàn)患者糖尿病史、呼吸系統(tǒng)疾病史、住院時間、肝功能異常等因素與其繼發(fā)肺部真菌感染有關(guān)，可能是由于納入研究的樣本量較小、研究時間較短等。

綜上，重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)肺部感染的真菌以白色假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌為主，對常用抗真菌藥普遍較為敏感。低蛋白血癥、入院時GCS評分、入院時的肌酐清除率、氣管切開輔助通氣時間、抗菌藥物使用時間、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用以及是否使用碳青霉烯類藥物、全身糖皮質(zhì)激素是重癥顱腦患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)真菌感染的獨立危險因素。臨床應(yīng)重視上述危險因素在重癥顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后繼發(fā)真菌感染中的預(yù)測價值，提高診療的敏感性和特異性，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果合理選用抗真菌藥；同時，對于存在上述因素的高?；颊撸R床應(yīng)及時給予早期預(yù)防性或經(jīng)驗性抗真菌治療。本研究也存在一些不足，如未對患者的年齡、性別等因素進(jìn)行探討，且僅納入單一醫(yī)院的相關(guān)數(shù)據(jù)，故仍有待大樣本、多中心研究予以進(jìn)一步驗證。

（感謝我院檢驗科同仁龔國富老師的指導(dǎo)?。?/p>

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（收稿日期：2017-08-01 修回日期：2018-01-17）

（編輯：張元媛）