朱燁 吳雅利 李寶香 何靜

中圖分類號(hào) R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）08-1095-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.20

摘 要 目的：觀察丁苯酞聯(lián)合阿替普酶對(duì)急性腦梗死（ACI）患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能和同型半胱氨酸（Hcy）等血清學(xué)指標(biāo)的影響。方法：回顧性分析2014年2月-2017年4月我院急診科收治的78例ACI患者的臨床資料，根據(jù)治療方案將患者分為對(duì)照組及觀察組，各39例。兩組患者均給予常規(guī)治療，同時(shí)口服阿司匹林腸溶片，對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予注射用阿替普酶0.9 mg/kg靜脈溶栓治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服丁苯酞軟膠囊0.2 g，tid。兩組患者均連續(xù)治療28 d。觀察兩組患者的臨床療效，治療前及治療后3、7、14、28 d時(shí)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）及簡(jiǎn)易智力狀況檢查法（MMSE）評(píng)分，治療前后Hcy、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及6-酮-前列腺素-F1a（6-k-PGF1a）水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組患者的總有效率為92.31%，顯著高于對(duì)照組的71.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后3～28 d，兩組患者的NIHSS評(píng)分均逐漸降低，且顯著低于治療前，MMSE評(píng)分均逐漸升高，且顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）；治療后7～28 d，觀察組患者的NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組同期，MMSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。治療后，兩組患者的血清Hcy、NSE水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，6-酮-前列腺素-F1a（6-k-PGF1a）水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：丁苯酞聯(lián)合阿替普酶可明顯改善ACI患者神經(jīng)功能缺損及認(rèn)知障礙，降低其血清Hcy、NSE水平，升高6-k-PGF1a水平，臨床療效優(yōu)于單用阿替普酶。

關(guān)鍵詞 急性腦梗死；丁苯酞；阿替普酶；神經(jīng)認(rèn)知；認(rèn)知功能；同型半胱氨酸

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the effects of butylphthalide combined with alteplase on neural funetion and cognitive function and serological indexes as homocysteine （Hcy） in patients with acute cerebral infarction （ACI）. METHODS： Clinical information of 78 ACI patients in emergency department of our hospital during Feb. 2140-Apr. 2017 were analyzed and then divided into control group and observation group according to therapy plan， with 39 cases in each group. Both groups received conventional treatment and Aspirin enteric-coated tablets orally. Control group was given Alteplase for injection 0.9 mg/kg for verous thromblysis on the basis of conventional treatment. Observation group was additionally given Butyphthalide soft capsules 0.2 g orally， tid， on the basis of control group. Both groups were treated for consecutive 28 days. The clinical efficacies of 2 groups were observed. NIHSS and MMSE scores before treatment， 3， 7， 14 and 28 d after treatment， the levels of Hcy， NSE and 6-k-PGF1a were observed in 2 groups； the occurrence of ADR was recorded. RESULTS： After treatment， total response rate of observation group was 92.31%， which was significantly higher than 71.79% of control group， with statistical significance （P<0.05）. 3-28 d after treatment， NIHSS scores of 2 groups were decreased gradually and significantly lower than before treatment； MMSE scores of 2 groups were increased gradually and significantly higher than before treatment， with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. 7-28 d after treatment， NIHSS score of observation group was significantly lower than that of control group at same time， while MMSE score was significantly higher than control group， with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. After treatment， serum levels of Hcy and NSE in 2 groups were decreased significantly， and observation group was significantly lower than control group； the level of 6-k-PGF1a was increased significantly， and observation group was significantly higher than control group， with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. There was no statistical significantce in the total incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Butylphthalide combined with alteplase can significantly improve neurologic impairment and cognitive function of ACI patients， reduce serum levels of Hcy and NSE and increase the level of 6-k-PGF1a. Clinical efficacy of it is significantly better than alteplase alone.

KEYWORDS Acute cerebral infarction； Butylphthalide； Alteplase； Neural function； Cognitive function； Homocysteine

隨著我國(guó)人口老齡化，急性腦梗死（ACI）發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)。ACI是中老年人神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的腦梗死類型，起病急、病情進(jìn)展快，致殘率及致死率均較高，發(fā)病6 h后，常由于患者自身血管疾病因素導(dǎo)致血栓進(jìn)展加劇，神經(jīng)功能迅速惡化。若常規(guī)治療效果不佳，病灶仍可繼續(xù)擴(kuò)大，患者腦局部缺血、缺氧可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞神經(jīng)功能缺失，引起患者認(rèn)知功能障礙[1]。因此，早期給予及時(shí)合理的治療，有利于神經(jīng)及肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，可有效降低血管性癡呆的發(fā)生率。阿替普酶作為新型溶栓藥物常用于急性心肌梗死、ACI等心血管疾病的治療，但單獨(dú)應(yīng)用后僅能輕微擴(kuò)張血管，因此對(duì)腦血管損傷的緩解作用微弱。而丁苯酞是一種新型的治療腦梗死藥物，可明顯改善ACI患者腦血管微循環(huán)及能量代謝，進(jìn)而改善患者認(rèn)知功能[2]。有研究顯示，血清同型半胱氨酸（Hcy）水平升高與腦梗死的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)[3]。為此，本研究探討了丁苯酞聯(lián)合阿替普酶對(duì)ACI患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能和Hcy等血清學(xué)指標(biāo)的改善作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]中ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)腦CT和/或磁共振成像（MRI）檢查確診為非心源性ACI；年齡40～70歲；首次發(fā)作，并于12 h內(nèi)接受治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腔隙性腦梗死或出血性腦梗死者；存在溶栓禁忌證者；近3個(gè)月內(nèi)曾服用抗凝藥物者；有癲癇史者；合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者；妊娠期或哺乳期婦女等。

1.2 研究對(duì)象

選取2014年2月-2017年4月我院急診科收治的ACI患者78例為研究對(duì)象，回顧性分析其臨床資料，根據(jù)治療藥物不同將患者分為對(duì)照組（n=39）和觀察組（n=39）。對(duì)照組患者中男性21例，女性18例；年齡44～68歲，平均（57.48±3.23）歲；發(fā)病至治療時(shí)間平均（2.44±0.87）h。觀察組患者中男性19例，女性20例；年齡47～69歲，平均（58.66±3.29）歲；發(fā)病至治療時(shí)間平均（2.16±0.73）h。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.3 治療方法

兩組患者均給予吸氧、補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)紊亂、抗血小板聚集及降低顱內(nèi)壓等常規(guī)治療，同時(shí)口服阿司匹林腸溶片（Bayer Health Care Manufacturing S.R.I，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg/片）100 mg，qd。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予注射用阿替普酶（德國(guó) Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注冊(cè)證號(hào)：S20110052，規(guī)格：50 mg/支）0.9 mg/kg靜脈溶栓治療，首劑10%在10 s內(nèi)靜脈推注完畢，剩余劑量在60 min內(nèi)持續(xù)泵入，qd。觀察組患者在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050299，規(guī)格：0.1 g）0.2 g，tid。兩組患者均連續(xù)治療28 d。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[5]評(píng)估臨床療效。分別于治療前及治療后3、7、14、28 d時(shí)，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）及簡(jiǎn)易智力狀況檢查法（MMSE）評(píng)估患者的神經(jīng)功能缺損情況及認(rèn)知功能。NIHSS滿分42分，分值越高，提示患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；MMSE滿分30分，分值越高，提示患者認(rèn)知功能越好。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——痊愈： NIHSS評(píng)分降低90～100%；顯效：NIHSS評(píng)分下降50%～89%；有效：NIHSS評(píng)分下降15%～49%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分下降<15%；惡化：轉(zhuǎn)外科治療或患者死亡?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

采集兩組患者治療前后空腹靜脈血4～5 mL，以離心半徑8 cm、3 000 r/min離心10 min，分離血清，待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清Hcy、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及6-酮-前列腺素-F1a（6-k-PGF1a）水平（B21/BR41型離心機(jī)購(gòu)自德國(guó)Heraus公司，ELISA試劑盒購(gòu)自英國(guó)Randox公司）；并統(tǒng)計(jì)兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率為92.31%，顯著高于對(duì)照組的71.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較

治療前，兩組患者NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后3～28 d ，兩組患者的NIHSS評(píng)分均逐漸降低，且均顯著低于治療前；治療后7～28 d，觀察組患者的NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后MMSE評(píng)分比較

治療前，兩組患者的MMSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后3～28 d，兩組患者的MMSE評(píng)分逐漸升高，且均顯著高于治療前；治療后7～28 d，觀察組患者的MMSE評(píng)分均顯著高于對(duì)照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者血清Hcy、NSE、6-k-PGF1a水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的血清Hcy、NSE水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，兩組患者6-k-PGF1a水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），詳見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)

治療過(guò)程中，觀察組發(fā)生3例輕度出血、3例中度出血、2例重度出血，不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.51%；對(duì)照組發(fā)生4例輕度出血、3例中度出血、4例重度出血，不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.21%，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

ACI恢復(fù)期常會(huì)出現(xiàn)不同程度的后遺癥，其中認(rèn)知功能障礙最為常見(jiàn)，具體發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但與學(xué)習(xí)、記憶有關(guān)的海馬區(qū)結(jié)構(gòu)及功能受損有關(guān)，加之乙酰膽堿（Ach）的釋放能力降低，抑制性與興奮性氨基酸比例失衡，突觸間隙內(nèi)谷氨酸濃度升高，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[6]。早期溶栓治療效果明顯，但對(duì)適應(yīng)證及治療時(shí)間窗要求非常嚴(yán)格[7]。丁苯酞是一種多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物，可提升線粒體功能，減少腦細(xì)胞死亡，重建腦部微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注；此外，丁苯酞還可降低興奮性氨基酸對(duì)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度，糾正抑制性與興奮性氨基酸比例失衡，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能，減輕海馬區(qū)腦細(xì)胞損傷，改善腦細(xì)胞能量代謝，修復(fù)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，改善記憶障礙[8]。

動(dòng)物研究表明，丁苯酞可有效保護(hù)多發(fā)性硬化模型小鼠神經(jīng)系統(tǒng)線粒體功能，改善模型小鼠神經(jīng)功能障礙，促進(jìn)病灶周圍微血管增生，提高模型小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力[9]。臧福才等[10]研究顯示，丁苯酞可明顯改善認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示，治療后3～28 d ，兩組患者的NIHSS評(píng)分逐漸降低，MMSE評(píng)分逐漸升高，且治療后7～28 d 觀察組患者的NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組；治療后觀察組患者的總有效率為92.31%，顯著高于對(duì)照組的71.79%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示，在常規(guī)及溶栓治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞，可更明顯地減輕ACI患者神經(jīng)功能缺損程度，改善患者認(rèn)知功能障礙，提高臨床療效，且安全性良好。

有研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，Hcy的氧化物可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生和血小板聚集，改變血液成分，誘發(fā)血栓形成，參與ACI的發(fā)生發(fā)展[11]，因此臨床檢測(cè)Hcy水平對(duì)評(píng)估ACI患者病情及預(yù)后有重要臨床意義。NSE特異性存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元中，是神經(jīng)元損傷最靈敏的標(biāo)志酶，發(fā)生ACI時(shí)機(jī)體立即釋放NSE，表現(xiàn)為血清NSE水平明顯升高，故檢測(cè)血清NSE水平可作為ACI的輔助診斷及疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)因子。6-k-PGF1a是一種不飽和脂肪酸，對(duì)預(yù)防血栓形成有一定的作用，其分泌增多可增加血液的灌注量，改善腦組織缺血區(qū)供血，緩解癥狀，因此檢測(cè)6-k-PGF1a水平在心腦血管疾病診治中亦具有較高的應(yīng)用價(jià)值[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的Hcy、NSE水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，兩組患者的6-k-PGF1a水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組。提示丁苯酞可明顯降低ACI患者血清Hcy、NSE水平，升高6-k-PGF1a水平，其改善認(rèn)知功能障礙可能是通過(guò)降低血清Hcy、NSE，升高6-k-PGF1a水平實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶可明顯改善患者神經(jīng)功能缺損及認(rèn)知障礙，降低ACI患者血清Hcy、NSE水平，升高6-k-PGF1a水平，其臨床療效優(yōu)于單用阿替普酶。但本研究樣本量有限，所得結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 欒麗芹. 急性腦梗死后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2015， 18（3）： 45-47.

[ 2 ] 危英， 李海軍. 丁苯肽對(duì)急性腦梗死后認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的改善作用[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2013， 10（31）： 79-81.

[ 3 ] 何奕濤， 郭毅. 急性腦梗死后認(rèn)知功能障礙與血同型半胱氨酸的相關(guān)性[J]. 廣東醫(yī)學(xué)， 2015， 36（11）： 1678- 1681.

[ 4 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 2010， 43（2）： 16-19.

[ 5 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì). 腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：1995[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 1996， 29（6）： 381-383.

[ 6 ] 李娟. 腦梗死患者認(rèn)知功能障礙的TGFβ/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與機(jī)制[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志， 2015， 19（17）： 21-23.

[ 7 ] 周高雅. 靜脈溶栓聯(lián)合依拉達(dá)奉治療急性腦梗死的臨床評(píng)價(jià)[J]. 世界中醫(yī)藥， 2016，11（3）： 1472-1473.

[ 8 ] MBCHB ZJP， MBCHB NQA. Observation of recent curative effect of edaravone combined with butylphthalide in treatment of acute cerebral infarction[J]. J Huaihai Med，2014， 42（7）： 694-695.

[ 9 ] 孟然. 丁苯酞通過(guò)PGC-1α/Nrf2通路發(fā)揮對(duì)多發(fā)性硬化小鼠神經(jīng)系統(tǒng)線粒體的保護(hù)作用[D]. 石家莊： 河北醫(yī)科大學(xué)， 2015.

[10] 臧福才， 唐偉. 丁苯酞治療老年輕度認(rèn)知功能障礙患者的臨床療效及腦電功能評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2013， 11（14）： 261-262.

[11] SUN Q， JIA X， GAO J， et al. Association of serum homocysteine levels with the severity and calcification of coronary atherosclerotic plaques detected by coronary CT angiography[J]. Int Angiol，2014，33（4）：316-323.

[12] 宋軼群， 劉梅， 于廣. 丁苯酞對(duì)急性腦梗死患者認(rèn)知功能和血清學(xué)指標(biāo)的影響及二者相關(guān)性分析[J]. 中國(guó)藥房， 2017， 28（2）： 243-246.

（收稿日期：2017-11-30 修回日期：2018-02-28）

（編輯：孫 冰）