喻國平

【摘要】 右美托咪定是一種具有高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的新型鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，除了有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜催眠作用之外，還有良好的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)和較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。正是該藥獨(dú)特的藥理特點(diǎn)使之成為目前臨床上公認(rèn)的一種較為理想的臨床麻醉輔助藥物。但臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪啶會(huì)受到劑量和給藥速度的影響，特別是不同劑量的右美托咪定會(huì)導(dǎo)致不同的臨床效果。因此如何選擇藥物劑量對確保手術(shù)的成功和提高臨床療效顯得非常重要。本文結(jié)合國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，對右美托咪定的藥理特點(diǎn)、作用機(jī)制與不同劑量的臨床效果進(jìn)行簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】 右美托咪定； 不同劑量； 臨床應(yīng)用； 研究進(jìn)展

Pharmacological Characteristics of Dexmedetomidine and the Research Progress of Different Doses in Clinical Anesthesia Application/YU Guoping.//Medical Innovation of China，2018，15（12）：144-148

【Abstract】 Dexmedetomidine is a new type of sedative analgesic drug with high selective α2 adrenergic receptor agonist，besides the dose dependent sedative hypnotic effect，it has good sedative，anti anxiety，inhibition of sympathetic activity and strong analgesic effect.The pharmacological characteristic of the drug makes it an ideal clinical anesthesia adjuvant drug recognized in clinical practice.However，clinical studies have shown that Dexmedetomidine is affected by dose and administration rate，especially Dexmedetomidine at different doses can lead to different clinical effects.Therefore，how to choose the dose of the drug is very important to ensure the success of the operation and improve the clinical efficacy.In this paper，the pharmacological characteristics，mechanism of action and the clinical effect in different doses of Dexmedetomidine were briefly summarized by combining relevant literatures at home and abroad.

【Key words】 Dexmedetomidine； Different doses； Clinical application； Research progress

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Beihai，Beihai 536000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.12.042

臨床上任何一種手術(shù)都會(huì)引起疼痛，而疼痛的刺激可激活機(jī)體交感系統(tǒng)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，從而影響手術(shù)的順利進(jìn)行。為了使麻醉的鎮(zhèn)靜深度更能達(dá)到預(yù)期的效果以滿足臨床手術(shù)和其他診療操作的需求，麻醉醫(yī)師除了選擇的麻醉方式之外，亦需嚴(yán)格選擇適合的麻醉藥物。

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其作用于中樞神經(jīng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)及其他器官組織時(shí)可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)的效應(yīng)等[1]。由于作用效果著顯，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。但隨著醫(yī)學(xué)對右美托咪定藥理作用的研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)右美托咪定除了具備有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，減少麻醉劑用量外；還能夠降低應(yīng)激引起的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，減少寒戰(zhàn)，對呼吸、血流動(dòng)力學(xué)等影響較小，發(fā)生惡心嘔吐和便秘的副反應(yīng)非常低，是目前臨床上公認(rèn)的一種較為理想臨床麻醉輔助藥物。但臨床發(fā)現(xiàn)不同劑量的右美托咪定會(huì)導(dǎo)致不同的效果，因此其應(yīng)用劑量一直受到臨床醫(yī)生的廣泛討論[2]。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對右美托咪定的藥理特點(diǎn)、作用機(jī)制與不同劑量的臨床效果進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為臨床應(yīng)用提供參考資料。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 右美托咪定的藥理特點(diǎn)

1.1 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 右美托咪定屬于咪唑類的衍生物，其分布半衰期約為6 mim、清除半衰期約2 h。該藥主要在肝臟代謝并尿及糞便清除。若在嬰兒體內(nèi)其清除速度更快，且腎功能嚴(yán)重受損時(shí)清除不受影響[3]。臨床發(fā)現(xiàn)右美托咪定其鎮(zhèn)靜機(jī)制比較特別，擁有無呼吸抑制并容易喚醒的特點(diǎn)，因此手術(shù)和其他（如胃鏡等）診療操作中可以不需要或僅需補(bǔ)充少量鎮(zhèn)痛藥，就能讓患者保持配合醫(yī)生檢查的鎮(zhèn)靜能力，最明顯的是減少了全麻手術(shù)氣管插管引起的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)。

1.2 右美托咪定的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) α2腎上腺素受體主要分布于交感神經(jīng)末梢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腎上腺素神經(jīng)元中，被刺激后可抑制去甲腎上腺素的釋放。右美托咪定正是通過刺激中樞神經(jīng)突出前及突出后腎上腺能受體而發(fā)揮藥理作用[4]。特別是其應(yīng)用于阻滯麻醉的輔助鎮(zhèn)靜之中可以獲得較好的效果[5]。有報(bào)道認(rèn)為在行手術(shù)麻醉時(shí)，右美托咪定與阿片類藥物配合使用時(shí)可產(chǎn)生良好的臨床效果；如單獨(dú)用于清醒氣管插管時(shí)，右美托咪定會(huì)比阿片類藥物更具有優(yōu)勢；術(shù)中持續(xù)泵注維持劑量的右美托咪定可減少丙泊酚藥物的用量并能抑制蘇醒期拔管前后應(yīng)激反應(yīng)、減少術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率[3]。

潘云松等[6]對患有原發(fā)性高血壓Ⅰ～Ⅱ期，屬ASA Ⅱ～Ⅲ級擬在全麻下?lián)衿谑中g(shù)的老年患者應(yīng)用右美托咪定后認(rèn)為：全麻誘導(dǎo)前靜脈輸注右美托咪定可有效減少高血壓患者全麻誘導(dǎo)及氣管插管期間的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，能有效降低圍術(shù)期心肌缺血的發(fā)生，確保手術(shù)安全。臨床還發(fā)現(xiàn)在手術(shù)麻醉快速輸注右美托咪定時(shí)，由于右美托咪定能在很大的程度上刺激機(jī)體血管平滑肌上的α1腎上腺激素受體，從而引起血管收縮，使得血壓升高，導(dǎo)致心律出現(xiàn)反射性減慢[7]。

2 右美托咪定的作用機(jī)制

美托咪定其機(jī)制主要表現(xiàn)在鎮(zhèn)靜與興奮兩方面。其一是通過激動(dòng)脊髓后角神經(jīng)元突觸后膜上的一個(gè)高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，在突觸處抑制傷害性信息傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[8]。其二是通過刺激體內(nèi)交感神經(jīng)末梢的突觸前膜α2腎上腺素能受體，達(dá)到減少兒茶酚胺的釋放，從而降低交感神經(jīng)活性，相對地增加了迷走神經(jīng)的興奮性[9-10]。而正是該藥所具有的鎮(zhèn)靜與興奮作用，使右美托咪定作為麻醉輔助藥應(yīng)用于臨床手術(shù)麻醉與其他相關(guān)操作時(shí)，不僅會(huì)讓患者產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用，還因此會(huì)減少與之配合的阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量，從而降低藥物引起的副作用，提高了手術(shù)的安全性。

2.1 右美托咪定的鎮(zhèn)靜機(jī)制 右美托咪定主要是能作用于脊髓，人體的脊髓中存在腎上腺素能下行抑制系統(tǒng)，當(dāng)脊髓背角的α2受體激動(dòng)時(shí)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[11]。右美托咪定能作用于脊髓，其鎮(zhèn)靜作用位點(diǎn)在大腦藍(lán)斑核。卞新榮等[12]認(rèn)為右美托咪定其鎮(zhèn)靜作用位點(diǎn)在大腦藍(lán)斑核。而藍(lán)斑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要覺醒調(diào)節(jié)功能區(qū)，實(shí)際上也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)所有去甲腎上腺素能神經(jīng)元的起始部位，是α2激動(dòng)劑發(fā)揮鎮(zhèn)靜效應(yīng)的主要場所。

相對于傳統(tǒng)苯二氮類及阿片類等鎮(zhèn)痛藥物而言，右美托咪定還可以產(chǎn)生一種獨(dú)特的類似生理睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)。有人曾對健康志愿者進(jìn)行功能性磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體注射右美托咪定后，其引起的血流信號與自然睡眠狀態(tài)下的腦血流信號極為相似[13]，這也可能是右美托咪定能夠引起鎮(zhèn)靜效果較好的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，在行手術(shù)麻醉時(shí)，當(dāng)靜脈輸注右美托咪定量為0.5 μg/（kg·h）時(shí)，不僅可減少患者術(shù)中丙泊酚的用量，并且不會(huì)影響術(shù)后氣管導(dǎo)管拔除的時(shí)間，并會(huì)讓麻醉復(fù)蘇期的患者能處于較穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜水平[14]。

2.2 右美托咪定的興奮機(jī)制 右美托咪定除了具有鎮(zhèn)靜作用之外，其興奮機(jī)制也是表現(xiàn)較為突出。多項(xiàng)研究認(rèn)為該藥可使機(jī)體血壓降低，起到減慢心率和房室傳導(dǎo)的作用，降低了心肌氧耗，產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)[9-10]。因此在臨床手術(shù)麻醉誘導(dǎo)前對患者靜脈注射右美托咪定可有效減少插管操作引起的交感神經(jīng)興奮，使插管期間的血流動(dòng)力學(xué)維持在穩(wěn)定狀態(tài)[15]。

3 右美托咪定的不同劑量的臨床效果

右美托咪定對血壓的調(diào)節(jié)呈雙相作用。通常認(rèn)為，機(jī)械通氣患者使用右美托咪定的劑量為0.2～0.7 μg/kg，

為每千克體重0.4 tLg/h，但不宜超過72 h，該劑量可達(dá)到緩解焦慮與煩躁，能較舒適、安靜地接受呼吸機(jī)治療，并能隨時(shí)被喚醒的目的[16]。徐斐等[17]認(rèn)為高劑量時(shí)可刺激血管平滑肌上的α2 B受體，使得血管收縮引起高血壓，反射性的心率下降。羅偉等[1]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)劑量為0.6 μg/（kg·h）時(shí)，由于輸注劑量相對較大，過度地降低了交感神經(jīng)緊張度，增強(qiáng)迷走神經(jīng)沖動(dòng)，造成MPV降低，心臟后負(fù)荷加重，氧耗增加。這樣有可能造成心臟和重要器官的灌注不足，難以維持氧供與氧耗的平衡。而當(dāng)?shù)蛣┝康挠颐劳羞涠ㄒ跃徛绞浇o藥時(shí)，因突觸前α2受體抑制了去甲腎上腺素釋放和交感神經(jīng)的傳導(dǎo)作用，導(dǎo)致因增加迷走神經(jīng)的活性使血壓及心率的緩慢下降。

宋娟等[18]將擇期全麻下行腹腔鏡子宮肌瘤切除的120例患者隨機(jī)均分為四組，麻醉誘導(dǎo)前30 min開始分別泵注右美托咪定0.5 μg/kg（D 0.5組）、右美托咪定0.75 μg/kg（D 0.75組）、右美托咪定1.0 μg/kg（D 1.0組）及等容生理鹽水（S組），觀察各組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、麻醉后監(jiān)測治療室（PACU）停留時(shí)間以及患者蘇醒期的寒戰(zhàn)情況、躁動(dòng)行為和拔管時(shí)Ramesay鎮(zhèn)靜評分，其研究結(jié)論認(rèn)為使用劑量為0.75 μg/kg的右美托咪定可以有效預(yù)防婦科腹腔鏡手術(shù)全麻蘇醒并期躁動(dòng)及寒戰(zhàn)的發(fā)生，會(huì)大大縮短患者PACU停留時(shí)間。由于麻醉過程中的低血壓和心動(dòng)過緩是右美托咪定的常見不良反應(yīng)，因此對于術(shù)前存在心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，需掌握藥物用量[19]。但也有學(xué)者研究證實(shí)選用治療劑量下不會(huì)引起心血管和呼吸并發(fā)癥[20]。因此如何選擇右美托咪定用藥劑量是臨床麻醉的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

3.1 大劑量右美托咪定的效果 雖然右美托咪定的鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜作用良好，但其引起的藥物不良反應(yīng)也應(yīng)重視，特別是低血壓及心動(dòng)過緩較為常見，目前臨床上已有多例右美托咪定相關(guān)性心動(dòng)過緩進(jìn)展的病例報(bào)道[21]。特別是當(dāng)大劑量右美托咪啶可刺激血管平滑肌上的α2 B受體，使得血管收縮引起高血壓和反射性的心率下降。

解春艷等[22]在腸缺血再灌注損傷模型大鼠中研究項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予1或5 μg/kg的右美托咪定進(jìn)行預(yù)處理，可起到減弱模型大鼠肺損傷的作用。馬燕等[23]在其一項(xiàng)研究結(jié)果表明，當(dāng)右美托咪定以5.0 μg/（kg·h）的濃度輸注時(shí)，能夠降低內(nèi)毒素大鼠的細(xì)胞因子水平，從而提高生存率。有研究證實(shí)在小兒麻醉時(shí)，采用劑量為1 μg/kg的右美托咪定能明顯改善小兒氣管插管條件，且能降低因困難氣道給予肌松藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率[24]。也有學(xué)者認(rèn)為在手術(shù)中給予右美托咪定0.5 μg/kg時(shí)的不良反應(yīng)最少[25]，且還可顯著降低靜脈注射痛和肌痙攣。

3.2 低劑量右美托咪定的效果 有研究的結(jié)果表明，小劑量的右美托咪定對心血管系統(tǒng)的主要影響是減慢HR和降低血壓[26]。湯翠翠等[27]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)在麻醉誘導(dǎo)前給予患者靜脈輸注右美托咪定0.6 μg/kg作為負(fù)荷劑量，患者的HR和血壓的變化均維持在臨床可接受范圍之內(nèi)，故0.6 μg/kg右美托咪定是麻醉誘導(dǎo)前最佳的應(yīng)用劑量。梁維等[28]選擇在全麻下行腹部手術(shù)的患者60例，隨機(jī)分為觀察組和對照組各30例，觀察組給予靜脈泵入右美托咪定0.3 μg/（kg·h），對照組給予相等量的生理鹽水泵入，結(jié)果兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等一般情況以及拔管時(shí)間、麻醉時(shí)間、蘇醒時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

史成梅等[29]經(jīng)過對60例行無痛胃鏡檢查的患者于術(shù)前給予小劑量0.3 μg/kg右美托咪定之后，發(fā)現(xiàn)不僅明顯減少丙泊酚的藥用量，還能有效緩解術(shù)后腹痛并降低不良反應(yīng)的發(fā)生。劉艷軍等[30]的一項(xiàng)研究表明，在經(jīng)皮椎間孔鏡下腰椎間盤髓核摘除術(shù)中采用右美托咪定負(fù)荷劑量0.5 μg/h（10 min泵完），維持劑量0.5 μg/（kg·h）至手術(shù)結(jié)束，患者無明顯呼吸抑制并且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

由于老年患者機(jī)體各組織器官的功能存在明顯降低，器官退化，手術(shù)麻醉時(shí)極易發(fā)生心血管及呼吸系統(tǒng)等方面的并發(fā)癥，特別是右美托咪定可使患者心動(dòng)過緩和低血壓的發(fā)生率較高，因此老年人使用右美托咪定時(shí)應(yīng)宜低劑量并減慢輸注速度，正如柏平等[31]所建議老年腹腔鏡下結(jié)直腸癌術(shù)應(yīng)采取低于1.0 μg/kg劑量給藥，并密切監(jiān)測生命體征。低劑量的右美托咪定緩慢給藥時(shí)，可抑制去甲腎上腺素釋放和交感神經(jīng)的傳導(dǎo)作用，增加迷走神經(jīng)的活性，導(dǎo)致血壓及HR的緩慢下降，減少患者的心血管反應(yīng)、提升鎮(zhèn)痛效果[16]。因此有學(xué)者認(rèn)為在手術(shù)麻醉時(shí)給予右美托咪定0.5 μg/kg時(shí)的不良反應(yīng)最少[32]。

外科手術(shù)是臨床最常用的治療手段。全憑靜脈麻醉具有應(yīng)激反應(yīng)小、術(shù)后拔管快、疼痛減輕等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)取得共識(shí)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)與麻醉藥物的不斷發(fā)展，手術(shù)麻醉中的安全性不斷增大，使全身麻醉成為不少手術(shù)患者首選的麻醉方法。但全麻氣管插管由于咽喉和氣管內(nèi)感受器受到機(jī)械刺激，引起交感-腎上腺素系統(tǒng)活動(dòng)亢進(jìn)[1]，麻醉誘導(dǎo)期間血流動(dòng)力學(xué)抑制是一種普遍現(xiàn)象。這與手術(shù)操作產(chǎn)生的牽拉疼痛對患者刺激有關(guān)，這些不良反應(yīng)均對患者的手術(shù)安全性和預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響，因此維持全麻誘導(dǎo)和氣管插管期間血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定和適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)一直是臨床麻醉研究的重要課題。有報(bào)道指出，圍術(shù)期使用不同鎮(zhèn)痛藥物對全身麻醉患者術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量具有重要影響[33]。

右美托咪定有助于維持術(shù)中患者的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及心血管功能的穩(wěn)定[34]，其優(yōu)點(diǎn)是在術(shù)中應(yīng)用時(shí)可減少其他麻醉藥的使用劑量從而減少麻醉藥的副作用，正如多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)顯示，在全身麻醉中右美托咪定和羅庫溴銨聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，不僅可降低羅庫溴銨引起的注射痛，還可使患者血漿中羅庫溴銨的濃度升高，故兩藥聯(lián)用時(shí)適當(dāng)減小羅庫溴銨的劑量[35]，右美托咪定是由Pharma公司（芬蘭）和AbboR公司（美國）合作研發(fā)的一種麻醉輔助用藥，自從20世紀(jì)90年代批準(zhǔn)在臨床中使用之后，現(xiàn)經(jīng)過世界多個(gè)國家臨床醫(yī)師的十多年實(shí)踐與研究，其藥效作用已普遍得到的證實(shí)與好評[36-39]。相信隨著臨床醫(yī)藥工作者對其研究的不斷深入，右美托咪定將會(huì)在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛。

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（收稿日期：2017-11-27） （本文編輯：董悅）