許向波 周新苗 郭曉鐘 祁興順

摘 要：食管靜脈曲張出血是門脈高壓的并發(fā)癥之一。非選擇性β受體阻滯劑可通過拮抗β1受體和β2受體降低門脈高壓，用于食管靜脈曲張出血的一級預(yù)防和二級預(yù)防。本文旨在評述非選擇性β受體阻滯劑在終末期肝病患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀。

關(guān)鍵詞：非選擇性β受體阻滯劑；食管靜脈曲張；食管靜脈曲張出血

中圖分類號：R575.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.007

文章編號：1006-1959（2018）09-0023-03

Abstract：Esophageal variceal bleeding is one of the complications of portal hypertension.Non-selective β-blockers can reduce portal hypertension by antagonizing β1 and β2 receptors for primary and secondary prevention of esophageal variceal bleeding.This article aims to review the current status of non-selective β-blockers in patients with end-stage liver disease.

Key words：Non-selective β-blocker；Esophageal varices；Esophageal variceal bleeding

肝硬化是慢性肝病終末期階段，以肝功能減退和門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥為主要臨床表現(xiàn)。食管胃靜脈曲張及其相關(guān)出血是門脈高壓主要并發(fā)癥。Child A級患者中食管胃靜脈曲張患病率約為42%，而Child B/C級患者中高達72%[1]。門脈高壓定義為肝靜脈壓力梯度（HVPG）>5 mmHg；在食管靜脈曲張患者中，HVPG>12 mmHg具有出血風險；HVPG降至<12 mmHg或較基線降低>20%時，再出血風險可明顯降低[2]。非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）能有效降低門靜脈壓力，因此被國內(nèi)外指南推薦用于預(yù)防食管靜脈曲張出血。

1非選擇性β受體阻滯劑的作用機制

傳統(tǒng)的NSBB包括普萘洛爾和納多洛爾，可通過拮抗β1受體使心率減慢，心肌收縮力減弱，心排血量減少；通過拮抗β2受體使內(nèi)臟血管收縮。卡維地洛除了非選擇性拮抗β受體外，還可通過拮抗α1受體擴張肝內(nèi)血管[3]。目前證據(jù)表明，卡維地洛較普萘洛爾降低門靜脈壓力的效果更佳[3]。

2非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防食管靜脈曲張出血的主要證據(jù)

指南推薦，NSBB或食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（EVL）用于食管靜脈曲張出血的一級預(yù)防，但并不推薦藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療。薈萃分析表明[4]，高危食管靜脈曲張患者中，內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療組較單獨治療組在靜脈曲張出血、全因上消化道出血和死亡率方面上并無顯著優(yōu)勢；相反，聯(lián)合治療組觀察到的不良事件發(fā)生率更高。對于存在NSBB禁忌癥或不耐受的患者來說，可考慮EVL[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)[6]，EVL的一級預(yù)防效果優(yōu)于NSBB，但兩組間出血相關(guān)的死亡率和總體死亡率并無差異。然而，EVL可導(dǎo)致致命性并發(fā)癥，且無法降低門脈壓力。

指南推薦，NSBB聯(lián)合EVL用于食管靜脈曲張出血的二級預(yù)防。有研究發(fā)現(xiàn)[7]，NSBB聯(lián)合EVL可降低再出血風險，但不會降低總體死亡率。薈萃分析顯示[8]，聯(lián)合治療較單獨EVL顯著降低再出血率和死亡率，但未增加并發(fā)癥；聯(lián)合治療較單獨藥物治療可降低靜脈曲張再出血率，但增加潰瘍相關(guān)出血率，對總體死亡率并無影響。最近，我們也提出，若患者對NSBB無血流動力學(xué)應(yīng)答，聯(lián)合EVL并不能改善預(yù)后[9]。

3當前有關(guān)非選擇性β受體阻滯劑應(yīng)用的指南推薦

食管靜脈曲張出血導(dǎo)致的6周死亡率高達15%～25%[10]，因此，預(yù)防食管靜脈曲張首次出血和再出血尤為重要。美國肝病學(xué)會[2]、歐洲肝病學(xué)會[10]、BavenoⅥ共識[11]、英國胃腸病學(xué)會[12]、中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會[13]對食管靜脈曲張出血的一級和二級預(yù)防均作出了相應(yīng)的推薦，見表1。

4非選擇性β受體阻滯劑在無靜脈曲張或小靜脈曲張的患者中的價值

無靜脈曲張的患者中，指南并不推薦應(yīng)用NSBB[2，11，13]。然而，在預(yù)防食管靜脈曲張由小變大的方面上，各國指南并無統(tǒng)一推薦。美國指南并不推薦使用NSBB；中國、歐洲和BavenoVI共識推薦，根據(jù)Child分級和紅色征，酌情應(yīng)用NSBB。在無或小食管靜脈曲張患者中，NSBB組進展至大食管靜脈曲張、發(fā)生上消化道出血和死亡的風險與安慰劑組相似，而NSBB組的不良反應(yīng)顯著更高[14]。這一結(jié)論也被另一項薈萃分析所證實[15]。這可能是因為HVPG>5 mmHg且<10 mmHg的患者中高動力循環(huán)狀態(tài)和門靜脈壓力都弱于臨床顯著性門靜脈高壓（HVPG≥10 mmHg）患者。因此，對于這一階段的患者來說，消除病因才是主要的治療目標。

5非選擇性β受體阻滯劑慎用于肝硬化腹水患者

2010年，有研究首次提出，難治性腹水患者使用NSBB會降低生存率[16]。美國肝病學(xué)會指南推薦，腹水患者NSBB的用量不應(yīng)超過160 mg/d[2]。然而，一項單中心回顧性研究探討了NSBB在腹水和難治性腹水的肝移植患者中的利弊，結(jié)果顯示，NSBB對伴有腹水的終末期肝病患者是有益的[17]。此外，Bossen等[18]和Chirapongsathorn等[19]研究也未發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水患者中NSBB對總體死亡率有不良影響。

6非選擇性β受體阻滯劑與門靜脈血栓

我們首次提出[20]，NSBB降低門靜脈血流的同時，可能會導(dǎo)致門靜脈血栓形成。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)[21]，使用NSBB是肝硬化門靜脈血栓形成的獨立危險因素。然而，一項意大利的研究發(fā)現(xiàn)[22]，門靜脈血栓形成與NSBB并無顯著關(guān)系。

7結(jié)語

NSBB應(yīng)用于食管靜脈曲張出血的一級和二級預(yù)防。與此同時，如何規(guī)避NSBB在肝硬化腹水患者中的不良結(jié)局、預(yù)防NSBB所致門靜脈血栓等副作用，值得進一步探討。

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收稿日期：2018-4-13；修回日期：2018-5-3

編輯/楊倩