崔康健 杜成友

摘要：肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，死亡率居所有惡性腫瘤前列。肝動脈化療栓塞和射頻消融是兩種常用的肝癌非手術治療方法，隨著技術的不斷成熟，兩者聯(lián)合治療肝癌的優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)，且應用越來越廣泛。本文就肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療肝癌的現(xiàn)狀進行綜述，以期為肝癌的治療提出新的思路與途徑。

關鍵詞：肝癌；非手術治療；TACE；RFA

中圖分類號：R735.7 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.005

文章編號：1006-1959（2018）09-0016-05

Abstract：Liver cancer is one of the most common malignancies in China.Mortality ranks at the forefront of all malignancies.Hepatic arterial chemoembolization and radiofrequency ablation are two commonly used non-surgical treatment methods for liver cancer.As the technology continues to mature， the advantages of the two combined treatment of liver cancer gradually emerge，and more and more widely used.This article reviews the current status of hepatic arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation in the treatment of liver cancer，with a view to presenting new ideas and approaches for the treatment of liver cancer.

Key words：Liver cancer；Non-surgical treatment；TACE；RFA

肝癌（liver cancer）是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，手術切除為其首選的治療方式。但由于肝癌發(fā)病早期無典型癥狀，病情發(fā)展較隱匿，大部分患者（約70%～80%）確診肝癌后已失去手術切除的機會[1-4]，只能選擇介入化療栓塞、局部消融、放射治療、靶向藥物治療等治療方式。其中，肝動脈化療栓塞（transhepatic arterial chemoembolization，TACE）和射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）是兩種主要的非手術治療方法。兩者在臨床工作中的應用各有利弊，而聯(lián)合治療可取長避短。本文就肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療肝癌的優(yōu)勢、適應證、禁忌證、效果評價等多個方面進行綜述。

1概述

1.1 TACE介紹 對于不宜手術的肝癌患者，TACE是目前非手術治療中的首選方法[3，4]。經(jīng)介入方式可栓塞腫瘤的分支血管，抑制肝癌的進一步進展，同時局部高濃度的化療藥物，在抑制腫瘤細胞DNA合成的同時，也能殺滅部分癌細胞，較全身性靜脈化療有非常顯著的效果[3]。TACE經(jīng)過對腫瘤血供的阻斷，以及對腫瘤細胞的殺滅，促進腫瘤的壞死、凋亡。然而，由于肝臟腫瘤供血血管的不完全栓塞，以及腫瘤多重血供、側支循環(huán)的形成等原因，導致腫瘤的完全壞死率較低。殘留的腫瘤細胞，可能導致腫瘤局部進一步的進展或向遠處轉移。

1.2 RFA介紹 腫瘤局部消融在肝癌的治療中療效顯著，其中RFA的應用尤為廣泛。RFA通過激發(fā)細胞內(nèi)的離子振蕩，對局部組織進行熱燒灼，導致腫瘤細胞的壞死，達到減瘤、滅瘤的作用[5]。部分研究表明[6，7]，早期肝癌患者使用RFA治療，其生存率與手術無明顯差別，但并發(fā)癥的發(fā)生明顯低于手術治療。然而，Qi等[8]的Meta分析結果顯示，小肝癌患者接受手術切除治療后，其總體生存率和無瘤生存率均明顯高于接受RFA治療的患者。射頻消融需在彩超或CT等方式引導下進行，可能出現(xiàn)部分微小病灶不能被發(fā)現(xiàn)及破壞，導致原發(fā)病灶或衛(wèi)星病灶的殘留。隨著腫瘤大小的增加，使用RFA達到完全消融的可能性會迅速降低。腫瘤直徑≤2 cm的患者，RFA治療后的完全緩解率約為90%；但是腫瘤直徑>2 cm的患者，其治療效果欠佳，完全緩解率僅為20%～40%[9]。為了更好的控制局部腫瘤的進展，需要盡可能的達到腫瘤的完全凝固壞死，并獲得足夠的安全邊界。然而對于較大的腫瘤，單用RFA達到完全緩解是十分困難的。

2 TACE和RFA聯(lián)合治療的必要性

根據(jù)兩種治療方式的優(yōu)勢及不足，TACE聯(lián)合RFA治療肝癌可以相互補充、相互協(xié)同。據(jù)Roayaie等[10]的研究報道，在腫瘤直徑≥3 cm的肝癌患者中，有29%的病灶伴有局部血管侵犯，有12%的局部病灶伴有衛(wèi)星病灶。同時，不完全的消融將增強肝癌的侵襲性和轉移性[11]，導致較差的預后。

通過TACE栓塞部分腫瘤血管，將減緩腫瘤局部血流速度，同時降低血流過快帶走大量熱量導致的“熱降效應”[12]，從而促進RFA的消融效果。RFA對局部腫瘤細胞的破壞作用，導致腫瘤細胞膜通透性增加，促進化療藥物的吸收及產(chǎn)生效果。加熱也會增加某些化療藥物的作用強度，使TACE達到更好的治療效果。

經(jīng)過TACE治療后，由于碘油對腫瘤區(qū)域的選擇性沉積作用，在熒光鏡或錐束CT下可發(fā)現(xiàn)部分衛(wèi)星病灶，可以彌補超聲引導下射頻消融的不足[13]。同時，聚集于肝臟腫瘤局部的碘化油含有重離子碘，當遇到高強度射頻波時可產(chǎn)生高溫效應，提高消融效率[14]。

TACE聯(lián)合RFA治療肝癌的可重復性強。兩者均為微創(chuàng)治療，與手術切除相比，對患者的基本情況要求稍低，因此可以作為肝癌術后腫瘤復發(fā)或再發(fā)病灶的治療。

3適應癥與禁忌癥

隨著TACE和RFA技術的不斷改進及成熟，目前TACE聯(lián)合RFA治療肝癌效果顯著，安全性高。單獨使用TACE或RFA治療肝癌的禁忌證及禁忌證，也是TACE聯(lián)合RFA治療肝癌的適應癥和禁忌證。對于≤3 cm的小肝癌，尤其是<2 cm的微小肝癌，可不必聯(lián)合TACE而直接行RFA治療，療效與聯(lián)合TACE相同[15]。>3 cm的肝癌為TACE聯(lián)合RFA的適應證[16，17]。嚴重肝功能障礙（Child-Pugh C級）、嚴重凝血功能異常、嚴重腎功能障礙、多器官功能衰竭、腫瘤遠處廣泛轉移、門靜脈主干完全被癌栓栓塞等為其禁忌癥[18]。

4聯(lián)合治療的時機選擇

TACE和RFA聯(lián)合治療，可先行RFA治療，其后評估治療效果，若發(fā)現(xiàn)殘留病灶后再行TACE治療。王瑜等的前瞻性隊列研究報道[19]，RFA后行TACE是安全的，且對于腫瘤直徑為3～5 cm的肝癌患者，RFA后輔助性TACE能提高患者的無瘤生存率，但總體生存率與單用RFA無顯著差異。由于腫瘤周圍血管豐富，快速的血流帶走大量的熱量，導致RFA治療效果的降低[12]。而TACE治療可減少腫瘤血流[20]，因此先行TACE再行RFA治療肝癌更為各中心接受。

在成功的根除腫瘤和充分保留肝功能的情況下，應慎重選擇TACE與RFA治療之間的時間間隔。兩種治療方法之間間隔較長的時間，機體將會有足夠的時間進行肝功能恢復，可能會保持較良好的肝臟功能。然而，這種方法延長了住院時間，或者增加了患者的入院次數(shù)，甚至導致治療效果的降低。相反，短時間間隔會產(chǎn)生更強的協(xié)同效應，提高局部治療效果。然而，短時間間隔可能增加肝功能損害的潛在風險。

Choe等[9]的研究報道，聯(lián)合TACE和RFA在治療小于5 cm的肝細胞癌患者中，采用短期間隔（0～2 d）的方案是安全的。Liu等[21]的研究中，在TACE+RFA組的患者第一次接受TACE治療后，然后在4周內(nèi)接受RFA。Takaki等[22]報道RFA在TACE治療1～2周后進行。

從理論上講，在保證肝功能儲備充足的情況下，最佳的方案是盡可能縮短TACE和RFA治療的時間間隔，以達到更好的治療效果。然而，到目前為止，TACE和RFA之間在平衡局部治療效果和安全性方面的時間間隔還沒有明確的共識[23-26]。

5療效評價方法

依據(jù)mRECIST標準對TACE和RFA聯(lián)合治療的效果進行評價。完全緩解（CR）：治療結束時腫瘤消失，持續(xù)1個月；部分緩解（PR）：治療結束時腫塊縮小50%以上，多個腫塊按最大腫塊測評；無變化（SD）：治療結束時腫塊縮小或增大小于25%；病情進展（PD）：治療結束時腫塊增大25%以上[27]。聯(lián)合治療后需復查肝臟功能、增強CT、MRI、超聲造影等，以評價消融效果。也可以及時發(fā)現(xiàn)可能的局部復發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，有效地控制腫瘤進展。

5.1影像學 Shao等[28]按照治療后的影像學表現(xiàn)，根據(jù)壞死區(qū)和腫瘤體積的比例，將TACE+RFA治療肝癌的療效分為：完全緩解（CR）：腫瘤組織完全壞死；部分緩解（PR）：腫瘤壞死比率超過80%；病情穩(wěn)定（SD）：腫瘤壞死率超過50%；病情進展（PD）：腫瘤擴大或新的腫瘤出現(xiàn)。CR和PR被認為治療是有效的，而SD和PD則表示治療是無效的。

多個研究均報道[28，29]，DWI聯(lián)合常規(guī)MRI可以提高原發(fā)性肝癌經(jīng)TACE聯(lián)合RFA治療后新發(fā)小肝癌（≤1 cm）的檢出率，同時也可以用于聯(lián)合治療效果的評價。趙煒等[30]的研究指出，釓塞酸二鈉增強MRI較多層螺旋CT對術后殘留或復發(fā)病灶的發(fā)現(xiàn)有更高的敏感性。

5.2血清標志物 AFP在血液中的濃度與HCC的變化密切相關，因此其是診斷原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標志物，同時也可以用于高危人群的篩查。多個研究[31-33]均提示，TACE聯(lián)合RFA治療肝癌術后AFP較術前顯著降低。同時也有文獻[34，35]指出，AFP在肝癌的生物學進程中可能具有促進侵襲、轉移和增值的作用，在肝癌的惡性轉化中也扮演了重要的角色。因此，術后隨訪AFP的變化，可動態(tài)監(jiān)測肝癌的治療效果及病情進展，但對于AFP陰性的肝癌患者，這種方式是不可行的。

6治療效果

Veltri等[36]的研究報告稱，TACE和RFA的聯(lián)合治療對于非早期肝癌的治療有較好的局部反應，且生存分析結果顯示，1年生存率為89.7%，2年生存率為67.1%。Yan等[37]的薈萃分析報道，TACE與RFA的結合可以提高肝癌患者的整體生存率，并為肝癌患者提供更好的預后。Qi等[38]對多篇Meta分析進行綜合評價，發(fā)現(xiàn)較單用TACE或RFA，TACE和RFA的聯(lián)合治療可明顯提高患者總體生存率。Liu等[39]的研究也報道稱，RFA與TACE的結合可以提高肝癌患者的整體生存率和無復發(fā)生存率。

黃文浩[40]比較了TACE與RFA聯(lián)合治療組及單用TACE組在中晚期肝癌的治療效果，結果顯示聯(lián)合治療組患者復發(fā)率為7.14%，1年、2年、3年生存率分別為87.0%、63.8%、40.1%；而單用TACE組患者復發(fā)率為25.00%，1年、2年、3年生存率分別為65.2%、42.7%、28.5%。認為聯(lián)合治療比單用TACE在治療肝癌疾病上更加安全有效。

因此，TACE聯(lián)合RFA治療使肝癌的消融范圍更廣，效果更佳，在肝癌治療中受到較為廣泛認可。

7并發(fā)癥

Siriapisith等[4]的研究比較了TACE聯(lián)合RFA與單用RFA在肝癌治療中的效果，其中兩組治療后均未出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，僅有4例病例出現(xiàn)了輕微的并發(fā)癥，包括穿刺部位血腫1例，包膜下血腫2例，膽管損傷1例。所有這些病例都不需要特殊治療，也不會延長住院天數(shù)。

Peng等[16]研究報道稱，TACE聯(lián)合RFA與單用RFA的患者，其常見并發(fā)癥包括發(fā)熱、疼痛、嘔吐、腹水、胸腔積液、皮膚燒傷等。其他更嚴重的并發(fā)癥包括膽管狹窄、消化道出血等，以及RFA組的腹腔感染、小腸梗阻。但兩組并發(fā)癥的發(fā)生無明顯差異。

TACE聯(lián)合RFA在肝癌的治療中，其并發(fā)癥的發(fā)生與單獨使用TACE或RFA并發(fā)癥的種類相似，且并發(fā)癥的發(fā)生率并無明顯差異。

8優(yōu)勢及展望

TACE和RFA聯(lián)合治療肝癌具有微創(chuàng)、高效以及可重復性高等優(yōu)勢，在肝癌術后復發(fā)、不可切除腫瘤等方面均具有良好的效果。希望通過進一步的研究，為肝癌的治療提供新的方法。

參考文獻：

[1]王征，樊嘉，周儉.ALPPS在肝臟外科的應用前景[J].肝膽外科雜志，2015，23（1）：1-2.

[2]Sotiropoulos GC，Lang H，F(xiàn)rilling A，et al.Resectability of hepatocellular carcinoma：evaluation of 333 consecutive cases at a single hepatobiliary specialty center and systematic review of the literature[J].Hepato-gastroenterology，2006，53（53）：322-329.

[3]Jiang FQ，Wei L，Chao Y.Curative effect of transcatheter arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation in treating hepatic cell carcinoma and the effect on serum markers [J].Cancer Biomarkers，2016，22（8）：86-90.

[4]Siriapisith T，Siwasattayanon P，Tongdee T.Radiofrequency ablation alone versus radiofrequency ablation combined with chemoembolization in unresectable hepatocellular carcinoma[J].J Med Assoc Thai，2012，95（3）：430.

[5]陳敏山，張耀軍.射頻消融在肝癌多學科綜合治療中的應用[C]//全國臨床腫瘤學大會暨2010年CSCO學術年會.2010.

[6]Feng K，Yan J，Li X，et al.A randomized controlled trial of radiofrequency ablation and surgical resection in the treatment of small hepatocellular carcinoma[J].Journal of Hepatology，2012，57（4）：794-802.

[7]Pompili M，Saviano A，Matthaeis ND，et al.Long-term effectiveness of resection and radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma≤3 cm.Results of a multicenter Italian survey[J].Journal of Hepatology，2013，59（1）：89-97.

[8]Qi X，Tang Y，An D，et al.Radiofrequency ablation versus hepatic resection for small hepatocellular carcinoma：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Journal of Clinical Gastroenterology，2014，48（5）：450.

[9]Choe WH，Kim YJ，Park HS，et al.Short-term interval combined chemoembolization and radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma[J].World Journal of Gastroenterology，2014，20（35）：12588.

[10]Roauaie S，Obeidat K，Sposito C，et al.Resection of Hepatocellular Cancer≤2 cm：Results from Two Western Centers[J].Hepatology，2013，57（4）：1426-1435.

[11]Zhang N，Wang L，Chai ZT，et al.Incomplete Radiofrequency Ablation Enhances Invasiveness and Metastasis of Residual Cancer of Hepatocellular Carcinoma Cell HCCLM3 via Activating β-Catenin Signaling[J].Plos One，2014，9（12）：e115949.

[12]王松，姜凱.肝癌射頻消融過程中熱效應的研究現(xiàn)狀[J].世界腫瘤研究，2016，6（4）：31-35.

[13]Hyun D，Cho SK，Shin SW，et al.Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma（≤2 cm）in the Caudate Lobe with Sequential Transcatheter Arterial Chemoembolization and Radiofrequency Ablation[J].Cardiovascular&Interventional; Radiology，2016，39（7）：1015-1022.

[14]姬統(tǒng)理，杜錫林，李剛，等.肝動脈化療栓塞術加經(jīng)皮肝穿刺射頻消融術治療原發(fā)性肝癌56例[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2004，12（6）：540-541.

[15]Groeschl RT，Gamblin TC，Turaga KK.Ablation for Hepatocellular Carcinoma：Validating the 3 cm Breakpoint[J].Annals of Surgical Oncology，2013，20（11）：3591-3595.

[16]Peng ZW，Zhang YJ，Chen MS，et al.Radiofrequency Ablation With or Without Transcatheter Arterial Chemoembolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma：A Prospective Randomized Trial[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2013，31（4）：426.

[17]Morimoto M，Numata K，Kondou M，et al.Midterm outcomes in patients with intermediate-sized hepatocellular carcinoma：a randomized controlled trial for determining the efficacy of radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization[J].Cancer，2010，116（23）：5452.

[18]中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）[J].中華消化外科雜志，2017，16（7）：705-720.

[19]王瑜.射頻消融后輔助肝動脈化療栓塞治療早期肝癌的前瞻性隨機對照研究[D].第三軍醫(yī)大學，2015.

[20]高松學，任偉新.肝動脈化療栓塞術聯(lián)合射頻消融治療肝癌的現(xiàn)狀[J].中國介入影像與治療學，2010，07（6）：680-683.

[21]Liu H，Wang ZG，F(xiàn)u SY，et al.Randomized clinical trial of chemoembolization plus radiofrequency ablation versus partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma within the Milan criteria[J].British Journal of Surgery，2016，103（4）：348-356.

[22]Takaki H，Yamakado K，Uraki J，et al.Radiofrequency Ablation Combined with Chemoembolization for the Treatment of Hepatocellular Carcinomas Larger than 5 cm [J].Journal of Vascular&Interventional; Radiology，2009，20（2）：217-224.

[23]Kuroda H，Kasai K，Kakisaka K，et al.Changes in liver function parameters after percutaneous radiofrequency ablation therapy in patients with hepatocellular carcinoma[J].Hepatology Research the Official Journal of the Japan Society of Hepatology，2010，40（5）：550.

[24]Li JX，Wu H，Huang JW，et al.The influence on liver function after transcatheter arterial chemoembolization combined with percutaneous radiofrequency ablation in patients with hepatocellular carcinoma[J].J Formos Med Assoc，2012，111（9）：510-515.

[25]Koda M，Ueki M，Maeda Y，et al.The influence on liver parenchymal function and complications of radiofrequency ablation or the combination with transcatheter arterial embolization for hepatocellular carcinoma[J].Hepatology Research the Official Journal of the Japan Society of Hepatology，2004，29（1）：18-23.

[26]Kang SG，Yoon CJ，Jeong SH，et al.Single-session combined therapy with chemoembolization and radiofrequency ablation in hepatocellular carcinoma less than or equal to 5 cm： a preliminary study[J].Journal of Vascular&Interventional; Radiology Jvir，2009，20（12）：1570-1577.

[27]Lencioni R，Llovet JM.Modified RECIST（mRECIST）assessment for hepatocellular carcinoma[J].Seminars in Liver Disease，2010，30（1）：52.

[28]Shao GL，Zheng JP，Guo LW，et al.Evaluation of efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with computed tomography-guided radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma using magnetic resonance diffusion weighted imaging and computed tomography perfusion imaging：A prospective study[J].Medicine，2017，96（3）：e5518.

[29]鄧士杰，高紀稱，王海屹.CT和MRI對射頻消融聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療肝細胞肝癌療效評價的對比研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2014，43（3）：261-263.

[30]趙煒.GD-EOB-DTPA增強MRI對肝癌患者TACE-RFA術后療效評估的研究[D].南方醫(yī)科大學，2015.

[31]Kamiyama T，Yokoo H，Kakisaka T，et al.Multiplication of alpha-fetoprotein and protein induced by vitamin K absence-Ⅱ is a powerful predictor of prognosis and recurrence in hepatocellular carcinoma patients after a hepatectomy[J].Hepatology Research，2015，45（10）：E21-E31.

[32]An SL，Xiao T，Wang LM，et al.Prognostic Significance of Preoperative Serum Alpha- fetoprotein in Hepatocellular Carcinoma and Correlation with Clinicopathological Factors：a Single-center Experience from China[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp，2015，16（10）：4421-4427.

[33]Meng W，Li X，Bai Z，et al.Silencing Alpha-Fetoprotein Inhibits VEGF and MMP-2/9 Production in Human Hepatocellular Carcinoma Cell[J].Plos One，2014，9（2）：e90660.

[34]Yamada R，Hiramatsu N，Oze T，et al.Impact of alpha-fetoprotein on hepatocellular carcinoma development during entecavir treatment of chronic hepatitis B virus infection[J].Journal of Gastroenterology，2015，50（7）：785.

[35]Z H，W Z.Novel insights into the molecular mechanisms of α-fetoprotein expression and malignant phenotypes of hepatocellular carcinoma[J].Cellular&Molecular; Immunology，2012，9（1）：7.

[36]Veltri A，Moretto P，Doriguzzi A，et al.Radiofrequency thermal ablation（RFA）after transarterial chemoembolization（TACE） as a combined therapy for unresectable non-early hepatocellular carcinoma（HCC）[J].European Radiology，2006，16（3）：661.

[37]Yan S，Xu D，Sum B.Combination of radiofrequency ablation with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma：a meta-analysis[J].Digestive Diseases&Sciences;，2012，57（11）：3026-3031.

[38]Qi X，Zhao Y，Li H，et al.Management of hepatocellular carcinoma：an overview of major findings from meta-analyses[J].Oncotarget，2016，7（23）：34703.

[39]Liu Z，Gao F，Yang G，et al.Combination of radiofrequency ablation with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma：an up-to-date meta-analysis[J].Tumour Biology the Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology&Medicine;，2014，35（8）：1-7.

[40]黃文浩.肝動脈介入化療栓塞與射頻消融聯(lián)合治療肝癌的研究分析[J].中國衛(wèi)生標準管理，2015，6（14）：24-25.

收稿日期：2018-2-1；修回日期：2018-2-27

編輯/張建婷