王夢華　盧均坤

摘 要：磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸激酶（Akt）信號通路在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控中扮演著重要角色，能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、代謝、運(yùn)動、血管生成等生物過程。與其他信號通路相比，PI3K/Akt信號通路的組成部分更龐大，在腫瘤中更多見。目前已證實(shí)多種腫瘤中存在PI3K/Akt信號通路的超活化，對腫瘤細(xì)胞的存活、生長、運(yùn)動、血管生成和代謝意義重大。因此，抑制PI3K和與通路相關(guān)的成分可能會使腫瘤生長受抑，使患者預(yù)后改善。PI3K/Akt信號通路抑制劑包括針對單一成分的抑制劑和雙重抑制劑。目前大量的PI3K抑制劑已在臨床前期研究中取得良好結(jié)果，有些已經(jīng)在血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。在此綜述中，我們簡單的總結(jié)了PI3K-AKt通路的研究成果，討論了PI3K抑制劑從臨床前研究到臨床研究的發(fā)展前景。

關(guān)鍵詞：PI3K；Akt；mTOR；PI3K/Akt信號通路抑制劑

中圖分類號：R34 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.10.011

文章編號：1006-1959（2018）10-0034-03

Research Progress of PI3K/Akt Signaling Pathway and its Inhibitors

WANG Meng-hua1，LU Jun-kun2

（1.Jiamusi University，Jiamusi 154003，Heilongjiang，China；

2.The First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154003，Heilongjiang，China）

Abstract：The phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）/serine-threonine kinase（Akt）signaling pathway plays an important role in the regulation of signal transduction，and can regulate biological processes such as cell proliferation，apoptosis，metabolism，movement，and angiogenesis.Compared with other signaling pathways，the components of the PI3K/Akt signaling pathway are larger and more common in tumors.It has been confirmed that there are hyperactivations of PI3K/Akt signaling pathways in many types of tumors，which are important for the survival，growth，movement，angiogenesis and metabolism of tumor cells.Therefore，inhibition of PI3K and pathway-related components may inhibit tumor growth and improve patient outcomes.PI3K/Akt signaling pathway inhibitors include single-component inhibitors and dual inhibitors.A large number of PI3K inhibitors have achieved good results in preclinical studies，and some have been clinically tested in hematologic malignancies and solid tumors.In this review，we briefly summarized the research results of the PI3K-AKt pathway and discussed the prospects for the development of PI3K inhibitors from preclinical studies to clinical studies.

Key words：PI3K；Akt；mTOR；PI3K/Akt signaling pathway inhibitors

PI3K/Akt信號通路是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，對細(xì)胞凋亡、惡變、腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和放射治療都有重要作用[1]，可因突變、擴(kuò)增、缺失、甲基化和翻譯后的修飾，導(dǎo)致它在癌癥患者中調(diào)節(jié)異常。常因基因突變和復(fù)制數(shù)變異（CNAs）被激活。PI3K的催化亞基p110α是腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和入侵所必需的，而p110β則是細(xì)胞存活和腫瘤生成的關(guān)鍵[2]。因此，PI3K抑制劑以及與該通路相關(guān)的其他成分的抑制劑，正在被積極地用于癌癥靶向治療。

由于PI3K/Akt通路在癌癥研究中的重要性和價值性，近年來針對這一信號通路研究開發(fā)了一系列的抑制劑，如PI3K抑制劑LY294002、Akt抑制劑P529、mTOR抑制劑雷帕霉素、雙重PI3K /mTOR抑制劑BEZ235。目前已經(jīng)設(shè)計(jì)了50多種PI3K抑制劑用于治療癌癥。然而，只有少數(shù)的幾種已經(jīng)成功地進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。在此，我們總結(jié)了PI3K/Akt通路的研究成果，重點(diǎn)介紹了其組成成分，即PI3K和Akt，分析了PI3K抑制劑用于癌癥治療的可能性，從而肯定了PI3K抑制劑對癌癥治療的意義。

1 PI3K/Akt信號通路的組成

1.1 PI3K和上游的調(diào)控者 PI3K是一種脂質(zhì)激酶家族，在質(zhì)膜中對三羥基肌醇的三羥基環(huán)進(jìn)行了磷酸化。根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)基礎(chǔ)，PI3K分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類三大類。Ⅰ類PI3K在癌癥中具有重要作用，所以是研究最多的。它是一個異二聚體，由一個110 kDa催化亞基（p110）和一個調(diào)節(jié)亞基（p85）組成。催化亞基有p110α，p110β，p110γ和p110δ共4個，分別由不同的基因控制；調(diào)節(jié)亞基有p85α，p85β，p55α，p55γ，p50α，p101和p87共7個，由可選擇的起始密碼子和不同的基因共同編碼[3]。調(diào)控亞基與催化亞基結(jié)合，使PI3K異二聚體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，使激酶活性受抑制。

PI3K通常是在生理?xiàng)l件下被細(xì)胞外信號激活。生長因子、細(xì)胞因子和激素等各種刺激都能使PI3K激活。此外，像RAS和RAB5這樣的小GTP酶，也可以直接和間接地激活PI3K[4]。活化的PI3K使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸[PI（4，5）P2]磷酸化，在細(xì)胞膜上形成磷酸肌醇3，4，5-三磷酸[PI（3，4，5）P3]，PI（3，4，5）P3負(fù)責(zé)將激活信號往下游傳遞。Akt是響應(yīng)PI（3，4，5）P3信號的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。

1.2 AKt和下游的效應(yīng)器 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Akt是PI3K信號的關(guān)鍵傳遞者。Akt在哺乳動物中有Akt1、Akt2和Akt3三個亞型，分別由PKBα、PKBβ和PKBγ編碼。Akt由氨基末端PH部分、中央激酶CAT部分和帶有疏水基團(tuán)的羧基末端擴(kuò)展部分三部分組成。多層磷酸化作用精心調(diào)控著Akt的活化和穩(wěn)定性。除了磷酸化的最佳活化位點(diǎn)Thr308和Ser473，Akt1已經(jīng)被實(shí)驗(yàn)確定的還有31個磷酸化位點(diǎn)，包括11個絲氨酸殘基，14個蘇氨酸殘基和6個酪氨酸殘基[5]。Akt2和Akt3分別被確定有22個、18個磷酸化位點(diǎn)。

磷酸化的Akt會磷酸化許多下游蛋白質(zhì)，如mTOR，GSK3，irs-1等。這些蛋白質(zhì)控制著細(xì)胞生理和病理狀態(tài)下的功能，包括細(xì)胞存活、生長、代謝、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是Akt的一個關(guān)鍵下游信號分支，在細(xì)胞生長、增殖、運(yùn)動、生存、蛋白質(zhì)合成和轉(zhuǎn)錄中扮演著重要的角色，對腫瘤生成發(fā)揮了重要的作用。

2 PI3K/Akt信號通路抑制劑

PI3K/Akt信號通路在癌癥發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，目前許多針對單一PI3K、Akt或mTOR信號蛋白的藥物（單一的抑制劑）或同時針對PI3K和mTOR信號蛋白的藥物（雙抑制劑）已經(jīng)開發(fā)并應(yīng)用于臨床前期研究和癌癥臨床試驗(yàn)。希望針對PI3K/Akt信號通路的抑制劑能提高癌癥治療效果。以下介紹幾種研究較多、較常見的PI3K抑制劑。

2.1 PI3K抑制劑 LY294002和wortmannin都是研究較充分的第一代泛PI3K抑制劑。LY294002是可逆的泛 PI3K抑制劑，wortmannin是不可逆的泛 PI3K抑制劑。LY294002是第一個能抑制PI3Kα/β/γ的合成微粒，同時也阻礙自噬體的形成。LY294002通過使PKB失活，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，使癌癥細(xì)胞對電離輻射敏感。由于其不溶性、半衰期短、非靶點(diǎn)效應(yīng)多、在動物研究中出現(xiàn)了不可接受的毒性作用，在臨床上的應(yīng)用有限。新一代的PI3K抑制劑（如BKM120、XL147、px-866、gdc-0941和gdc-0032等）已發(fā)展并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，代表性藥物是BKM120。

nvp-BKM120（BKM120）在臨床前研究中顯示它能積極抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Abazeed等人報告說BKM120降低了NRF2蛋白水平，增加了NFE2L2或keap1突變的鱗狀細(xì)胞肺癌的輻射敏感性[6]。另有數(shù)據(jù)表明BKM120能使CaP-RR細(xì)胞變得敏感化[7]。一期臨床試驗(yàn)顯示BKM120對進(jìn)展期癌癥患者有效，且患者能較好耐受，二期和三期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

泛PI3K抑制劑不良反應(yīng)較大，針對PI3K催化亞基p110的抑制劑，即亞型選擇性PI3K抑制劑，選擇性抑制p110的亞型表現(xiàn)出脫靶效應(yīng)減少，可能會改善副作用。例如，PIK75或A66選擇性抑制p110α則只抑制癌癥細(xì)胞活性、遷移和入侵，TGX-221抑制p110β則只會阻礙細(xì)胞的遷移，IC871147或CAL-101抑制p110δ一定程度上阻礙細(xì)胞增殖和遷移[8]。亞型選擇性PI3K抑制劑選擇性更高，可能會改善副作用。

2.2 AKt抑制劑 Akt是PI3K/Akt信號通路的關(guān)鍵傳遞者，所以AKt抑制劑用于癌癥靶向治療前景可觀，這里主要介紹兩種研究較多的Akt抑制劑Palomid 529（P529）和哌立福辛。Palomid 529（P529）是一種新型、有效的Akt抑制劑，在體內(nèi)無毒性。據(jù)報道，P529聯(lián)合RT可以提高腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性，誘導(dǎo)更多的細(xì)胞凋亡和DNA雙鏈斷裂（DSB），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長延遲[9]。哌立福辛是一種口服的烷基磷酸膽堿類似物，也是一種有效的Akt抑制劑，在臨床前研究中表現(xiàn)出抗腫瘤和輻射敏感性的作用。研究報告說，哌立福辛增強(qiáng)了癌癥細(xì)胞的放射敏感性，抑制了Akt的磷酸化[10]。這些數(shù)據(jù)為AKt抑制劑投入臨床應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的支持。

2.3 mTOR抑制劑 mTOR是一種已確定的治療靶點(diǎn)，mTOR抑制劑的代表藥物是雷帕霉素。雷帕霉素（西羅莫司）由鏈球菌產(chǎn)生，最初是用作一種免疫抑制劑，用于預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)，因發(fā)現(xiàn)mTOR在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展中的重要作用，現(xiàn)在被作為一種腫瘤抑制劑研究。雷帕霉素與抑免蛋白fkbp-12結(jié)合形成免疫抑制復(fù)合物，抑制mTOR和細(xì)胞G1相向S相的過渡[11]。RAD001也叫依維莫司，是一種新型的雷帕霉素衍生物，類似于mTOR抑制劑，它抑制mTORC1，對mTORC2沒有任何影響。這種藥物具有較好的耐受性，而且有強(qiáng)大的抗腫瘤性，說明它在癌癥治療中很有前景。雷帕霉素和RAD001，以及其他他克莫司，都有嚴(yán)重的副作用，如血脂異常、肺毒性和腎毒性，所以mTOR抑制劑的臨床前試驗(yàn)和早期研究的試驗(yàn)結(jié)果都不太理想。

2.4 雙重PI3K/Akt/mTOR抑制劑 雷帕霉素及其類似物的短期治療抑制了mTORC1的活動，但是觸發(fā)了一個負(fù)反饋來增強(qiáng)Akt的激活。另一方面即使PI3K和Akt的活動被抑制了，癌細(xì)胞中mTOR仍然保持著激活[12]。mTOR和PI3K之間的這些干擾和反饋在很大程度上限制了mTOR、Akt或PI3K抑制劑的治療效果。因此，雙重PI3K/Akt/mTOR抑制劑如BEZ235、PI103和gdc-0980，正受到越來越多的研究人員的關(guān)注。

BEZ235是一種雙重PI3K/mTOR抑制劑，一種新型的抗腫瘤藥物[13]。已經(jīng)證實(shí)BEZ235可以抑制PI3K（所有的4種異形體）和mTORC1/2。據(jù)報道，BEZ235能以10種獨(dú)立的方式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，選擇性地誘導(dǎo)CaP細(xì)胞系中DU145凋亡細(xì)胞死亡，BEZ235的治療導(dǎo)致了自噬細(xì)胞死亡[14]。Zhu W等證實(shí)，通過干擾細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，能使癌細(xì)胞的輻射敏感性顯著增強(qiáng)[15]。BEZ235是第一個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的雙重PI3K/mTOR抑制劑，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示這種藥物耐受性良好，并有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，對腫瘤治療具有重大價值。

3展望

PI3K/Akt信號通路作為癌癥靶向治療的研究已經(jīng)討論了十多年，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了p110δ抑制劑用于某些類型的淋巴瘤的治療，為癌癥治療提供了希望。目前已經(jīng)開發(fā)了多種PI3K/AKt信號通路抑制劑，但因患者耐受性差和嚴(yán)重的毒副作用，進(jìn)入臨床使用的藥物有限。因此，未來需要開發(fā)更有效的、低毒的、患者可耐受的新PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑，為癌癥患者的治療帶來福音。

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收稿日期：2018-3-7；修回日期：2018-3-26

編輯/王朵梅