梅俊華 陳國華 徐金梅 劉敏珍 張忠文 龔雪

多系統(tǒng)萎縮(Multiple System Atrophy，MSA)是一散發(fā)性、成人起病的運動障礙疾病，也是一種神經(jīng)退行性疾，其臨床表現(xiàn)復雜多變，以帕金森綜合征、小腦性共濟失調、自主神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)。近年研究表明，該病也常常合并睡眠障礙，包括失眠、快速眼動期睡眠行為障礙(REM Sleep Behavior Disorder,RBD)、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome，OSAS)、日間過度嗜睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)、周期性腿動(Periodic Limb Movement During Sleep，PLMS)、不寧腿綜合征(Restless Legs Syndrome，RLS)等。其中文獻報道MSA患者中RBD的發(fā)生率高達80%～100%；合并PLMS的發(fā)病率達44%[4]。但關于MSA并PLMS的病例國內外鮮有報道。本研究現(xiàn)將本院PSG診斷的1例的多系統(tǒng)萎縮并PLMS的臨床資料進行分析，并文獻復習，以提高對本病特點的認識。

1 臨床資料

患者，女，60歲，因“漸起四肢僵硬、行動遲緩、吐詞不清2年余”于2016年11月29日收入神經(jīng)內科。

現(xiàn)病史：患者于2013年11月漸起出現(xiàn)左下肢、右下肢、右上肢無力，伴行動遲緩，未予以重視及就醫(yī)治療，癥狀漸行性加重；于2014年初開始出現(xiàn)說話吐詞不清、書寫困難、寫字歪歪扭扭，伴有頭部震顫、四肢僵硬、行動遲緩，但此時尚能緩慢行走，曾門診初步診斷“帕金森病”，予以口服多巴絲肼片(0.125 g，tid)及吡貝地爾緩釋片(50 mg，bid)，治療效果欠佳；2015年5月開始出現(xiàn)面部肌肉力弱、進食咀嚼費力，行動明顯遲緩，易跌倒(行走時向后傾明顯)、需扶行；伴有大便便秘，小便失禁及小便潴留。發(fā)病以來，患者睡眠欠佳，家屬訴夜間睡覺時有大聲喊叫癥狀。既往史：冠心病史3年，淺表性胃炎病史4年。

診斷及治療經(jīng)過：查體BP平臥位110/80 mmHg，站立位85/50 mmHg；HR75次/min，T36.5 ℃；神志清楚，頭部可及震顫；認知粗測正常，言語不清，構音障礙；雙側瞳孔等大等圓，光反射靈敏，雙側眼球活動自如，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，感覺功能粗查正常；行走困難，不穩(wěn)并步基增寬，四肢肌力5級，四肢肌張力增高，四肢腱反射活躍，病理征陰性，指鼻及雙側輪替試驗均笨拙。心肺等一般檢查無異常。

入院后輔助檢查：顱腦(MRI+SWAN)顯示(1)左側顳葉深部囊性信號灶大致同前，可能為脈絡膜裂囊腫或小軟化灶；(2)顱內SWAN檢查雙側腦實質內未見明顯異常低信號影(圖1)。心電圖及心臟彩超正常。膀胱殘余尿檢查殘余尿60 mL。血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、血脂分析、糖化血紅蛋白、HCY、腫瘤標志物、血清維生素B1，B12，葉酸測定、ENA4+7，ANCA未見明顯異常。MMSE評分26分，MCAO評分25分。PSG檢查顯示(1)睡眠效率下降，睡眠潛伏期正常，睡眠中覺醒時間增多、覺醒次數(shù)增多；(2)睡眠結構紊亂，Ⅰ期睡眠比例增多，Ⅱ期睡眠比例增多，深睡眠比例減少，REM期比例減少，REM潛伏期正常；(3)睡眠監(jiān)測中未見異常行為發(fā)作；(4)睡眠中可見少許睡眠呼吸暫停低通氣事件，以低通氣為主，AHI為3.2，最低SPO2為91%；(5)睡眠監(jiān)測中可見重度周期性腿動事件，PLM指數(shù)為115.2；(6)REM睡眠期可見陣發(fā)性肌電活動增高(圖2)。

圖1 患者的頭顱Flair像未見明顯異常

診療過程及病情演變：結合患者病史特點，即自主神經(jīng)功能失調(小便失禁、體位性低血壓)、小腦性共濟失調(行走向后傾倒，寬基底步態(tài))、錐體外系癥狀(震顫、肌張力增高)左旋多巴治療不佳，考慮多系統(tǒng)萎縮診斷很可能。患者睡眠障礙(PSG檢查示重度周期性腿動)，考慮患者多系統(tǒng)萎縮并PLMS明確，結合患者癥狀，考慮患者也同時存在RBD，但PSG監(jiān)測中僅僅見到REM期陣發(fā)性肌電活動增高，未見到異常行為發(fā)作，若延長監(jiān)測時間有助于診斷明確，但患者拒絕進一步檢查。治療方面：針對睡眠障礙予以小劑量氯硝西泮口服，予以加吧噴丁口服，患者自訴睡眠質量較前明顯改善。

2 討 論

多系統(tǒng)萎縮(MSA)是一種臨床罕見的散發(fā)性、進行性神經(jīng)變性疾病，多于50～60歲發(fā)病，男性發(fā)病率高于女性。歐美人群每年發(fā)病率約為0.60/10萬，在50歲以上人群中則為 3/10萬；其主要病變部位累及黑質—紋狀體系統(tǒng)、橄欖腦橋小腦、大腦皮質、脊髓中間外側核；目前對于MSA的發(fā)病機制尚無統(tǒng)一定論，病理機制多考慮為以α-突觸共核蛋白陽性包涵體為特征的少突膠質細胞變性，繼而誘發(fā)神經(jīng)元變性或者神經(jīng)元本身α-突觸共核蛋白異常聚集、造成神經(jīng)元變性死亡。其病理產(chǎn)物為廣泛密集分布的α-突觸共核蛋白陽性少突膠質細胞胞質包涵體。

圖2 PSG NREM Ⅱ期睡眠中見腿動事件,表現(xiàn)為頻繁抖動雙腿

PLMD是下肢在睡眠中反復周期性發(fā)生的一種異常運動，常常伴隨出現(xiàn)在RLS中。發(fā)病機制尚不明確，多考慮與多巴胺能神經(jīng)元受損、缺鐵及周圍神經(jīng)調節(jié)異常相關。

MSA也常常合并睡眠障礙，文獻報道MSA患者多存在睡眠結構改變，包括總睡眠時間減少、睡眠效率下降；表現(xiàn)為失眠、快速眼動期睡眠行為障礙(RBD)、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)、日間多度嗜睡(EDS)、周期性腿動(PLMD)、不寧腿綜合征(RLS)等；國內關于MSA睡眠障礙的報道較少，研究關注MSA中PLMD更少。雖然MSA的PLMD機制尚不明確，但有研究顯示MSA患者出現(xiàn)PLMS的發(fā)生率較高，且程度往往較重；MSA的病理產(chǎn)物是α-突觸核蛋白的異常積聚，α-突觸核蛋白分布于突觸前神經(jīng)末梢，其功能與突觸前神經(jīng)末梢功能相關，參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育?，F(xiàn)有資料表明α-突觸核蛋白的功能之一就是通過調節(jié)多巴胺轉運體在細胞膜上穿梭影響多巴胺在神經(jīng)末梢攝取的效率，參與多巴胺(Dopamine，DA)的生物合成調節(jié)。大量研究證據(jù)表明，α-突觸核蛋白(a-syn)的異常聚集可能是導致多巴胺能神經(jīng)元變性死亡的重要原因。也有研究報道基于左旋多巴及多巴胺激動劑的減少，多巴胺能發(fā)射系統(tǒng)可能參與了PLMS的病理生理學機制；異常聚集的α-突觸核蛋白影響多巴胺能受體激動劑的水平，導致DA水平明顯下降，推測這可能是MSA的PLMS存在的機制。因此，關于MSA的PLMS的研究有助于我們更好地認識神經(jīng)變性疾病的睡眠障礙問題。本例患者的睡眠多導檢測證實了該多系統(tǒng)萎縮患者合并PLMS，結合患者既往有睡眠中喊叫等異常行為的病史及PSG中REM期陣發(fā)性肌電活動增高，考慮該患者也同時合并RBD，通過本例有助于我們更清晰地了解該類患者睡眠障礙的特點。睡眠問題的及時診治也為MSA綜合診治提供幫助，同時通過對睡眠障礙的及時診治也有助于改善患者的生活質量。