孫瑾 吳瑞杰 朱軍 劉浩 李夫民

急性腦梗死是目前臨床上常見的一種急重危病。根據(jù)《2016年中國腦血管病防治指南》顯示，目前臨床上主要是采用在急性腦梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)使用重組人組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓的治療方法[1]。據(jù)相關文獻顯示，亞低溫治療對急性腦梗死患者具有確切的保護作用，有利于恢復和改善患者在腦梗死急性期損害的神經(jīng)功能[2]。目前臨床上關于腦卒中損傷神經(jīng)功能的作用機理普遍認可的一種說法是氧化應激反應，即系指腦卒中患者體內(nèi)活性氧族(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生機制失調(diào)，造成其抗氧化防御體系失衡，導致神經(jīng)組織發(fā)生損傷[3]。ROS通過和細胞膜上的不飽和脂肪酸發(fā)生氧化反應，產(chǎn)生丙二醛(malondialdehyde，MDA)，而超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是存在于機體內(nèi)的一種抗氧化酶，可阻止ROS和細胞膜上的不飽和脂肪酸發(fā)生氧化反應，即通過測量血清中MDA和SOD的水平可間接觀察到機體內(nèi)的氧化應激的反應程度。本研究就本院50例急性腦梗死患者來分析靜脈應用rt-PA聯(lián)合亞低溫治療對急性腦梗死患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、顱內(nèi)壓和血清SOD、MDA水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2015年10月-2017年10月行rt-PA靜脈溶栓的50例急性腦梗死患者作為研究對象，均入住本院神經(jīng)內(nèi)科ICU，并隨機分為對照組和觀察組各25例。其中對照組男24例，女26例，年齡46～82歲，平均年齡(62.14±9.35)歲，起病至溶栓時間為1～6 h，平均為(3.14±0.55)h。觀察組男21例，女29例，年齡43～84歲，平均年齡(64.25±10.47)歲，起病至溶栓時間為1～5 h，平均為(3.09±0.71)h。2組患者性別比、年齡、起病至溶栓時間，NIHSS評分等比較均無明顯差異(P均>0.05)，具有可比性。溶栓適應證和禁忌癥參照歐洲協(xié)作組急性卒中研究Ⅲ中的相關標準和美國成人缺血性腦卒中急性期處理指南[4]。本研究內(nèi)容已通過本院醫(yī)學倫理委員會批準，且所有受試者均自愿簽署知情同意書。

1.2 治療 對照組采用常規(guī)治療并配合rt-PA(商品名：愛通力，德國勃林格殷格翰大藥廠生產(chǎn)，注冊證號S20110052)靜脈溶栓，劑量為0.6 mg/kg；首先于1 min內(nèi)經(jīng)靜脈推注總劑量的10%～15%，剩余劑量溶于生理鹽水100 mL并經(jīng)靜脈連續(xù)滴注1 h。觀察組在rt-PA靜脈溶栓治療的同時聯(lián)合亞低溫全身治療24 h，觀察時間分別為治療1、3、7 d。其中亞低溫治療應用亞低溫治療儀(HGT-200雙毯，南京三德醫(yī)療器械有限公司提供)，亞低溫溫度設置為28 ℃，水溫控制在6～12 ℃，患者鼓膜溫度保持在33～35 ℃。采用 OMRON 紅外線耳式溫度計測量患者鼓膜溫度。2組患者均在治療期間嚴密監(jiān)測電解質(zhì)和生命體征狀況，觀察組患者在亞低溫治療結束后于室溫下進行復溫，每3～5 h復溫1 ℃，在12～24 h使體溫恢復為36.5～37.5 ℃。2組患者的溫度測量方法相同。

1.3 SOD及MDA水平測定 以溶栓開始時間為起點，分別在1、3、7 d后抽取2組患者外周靜脈血5 mL，3500 r/min離心5 min，并于-80 ℃下保存。采用編號雙盲法對所有指標統(tǒng)一測定，其中采用化學比色法測定SOD水平，采用硫代巴比妥酸比色法測定MDA水平，試劑盒由上海信裕生物科技有限公司提供，并嚴格按照試劑盒使用說明進行操作。

1.4 神經(jīng)功能評分及ICP監(jiān)測 分別記錄2組患者溶栓前和治療1、3、7 d后的NIHSS評分以及顱內(nèi)壓。采用閃光視覺誘發(fā)電位無創(chuàng)技術測定顱內(nèi)壓，并由相應的程序自動計算出顱內(nèi)壓值。

1.5 療效評估 根據(jù)2015年國際腦卒中NIHSS評分標準[5]，2組患者在治療14 d后進行臨床療效評估。NIHSS 評分降低91%～100%為基本治愈；降低46%～90%為顯效；降低18%～45%為有效；降低17%以下為無效?？傆行?(基本治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 2組患者治療前后NIHSS評分比較 兩組患者治療1、3、7 d后NIHSS評分均比溶栓前低(P均<0.05)；2組患者治療1、3、7 d后NIHSS評分比較均無明顯差異(P>0.05)(表1)。

表1 2組患者治療前后NIHSS評分比較，分)

注：與同組溶栓前比較，*P<0.05

2.2 2組患者治療前后ICP比較 溶栓前2組患者ICP比較無明顯差異(P>0.05)。2組患者治療1、3、7 d后ICP均顯著比溶栓前降低(P均<0.05)。觀察組治療3、7 d后ICP較對照組降低更明顯(P<0.05)(表2)。

表2 2組患者治療前后ICP比較，分)

注：與同組溶栓前比較，*P<0.05;與對照組比較，△P<0.05

2.3 2組患者臨床療效 經(jīng)過7 d治療后觀察組和對照組的治療有效率分別為84.00%、80.00%(表3)。

表3 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.4 2組患者治療前后血清SOD、MDA水平比較 2組患者治療前血清SOD、MDA水平比較均無明顯差異(P>0.05)；觀察組溶栓1、3、7 d 后血清SOD水平比溶栓前升高，血清MDA水平比溶栓前下降(P<0.05)；對照組治療3、7 d后血清SOD水平比溶栓前升高，血清MDA水平比溶栓前下降(P<0.05)。其中，觀察組治療1、3、7 d后血清SOD水平顯著高于對照組(P<0.05)，血清MDA水平顯著低于對照組(P<0.05)(表4)。

3 討 論

急性腦梗死患者在發(fā)病4.5 h內(nèi)使用rt-PA靜脈溶栓的治療方法已是目前臨床上治療急性腦梗死的超早期的最佳的治療方法之一。本研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者使用rt-PA靜脈溶栓治療后NIHSS評分比溶栓前顯著下降，證明該治療方法療效確切。近年來，隨著亞低溫療法在神經(jīng)內(nèi)科的普及，其療效也逐漸得到廣大醫(yī)師和患者的認可和信任，逐步被認為是神經(jīng)保護的最佳方法之一[6]。根據(jù)相關的文獻顯示，亞低溫療法可以極大改善腦缺血動物模型的大腦皮層功能，促進神經(jīng)干細胞生長，具有阻滯腦氧代謝、過量釋放神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥反應，阻滯鈣超載，從而起到保護血腦屏障，緩解神經(jīng)元凋亡和減輕神經(jīng)功能缺損等作用[7]。

同時，rt-PA的活性會隨著溫度的下降而降低，當溫度下降至32～34 ℃時rt-PA的活性相應會下降2% ～4%，目前臨床上已經(jīng)證實亞低溫治療可以延長急性腦梗死缺血早期甚至再灌注期的溶栓治療時間窗[8]，由此推測靜脈應用rt-PA聯(lián)合亞低溫治療對急性腦梗死患者的療效更佳。根據(jù)相關文獻報道，靜脈應用rt-PA聯(lián)合亞低溫治療持續(xù)亞低溫1 d為最佳觀察時間點，而且低溫開始及持續(xù)時間與急性腦梗死患者的神經(jīng)保護、預后有密切聯(lián)系[9]。本研究的結果也符合以上觀點。

本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者治療1、3、7 d后ICP均比溶栓前降低，觀察組治療3、7 d后ICP顯著低于對照組。造成這種現(xiàn)象的原因可能是，亞低溫治療在一定程度上緩解炎性反應和腦細胞水腫，減少腦梗死后ICP，而通過rt-PA靜脈溶栓后實現(xiàn)血管再通，實現(xiàn)缺血半暗帶再滋潤，從而改善腦組織壞死，可顯著有效減少ICP[10]。因此，靜脈應用rt-PA聯(lián)合亞低溫治療對急性腦梗死具有較高的可行性，對改善患者生活質(zhì)量，降低致殘率具有較大的意義。

靜脈應用rt-PA聯(lián)合亞低溫治療對急性腦梗死的作用機制可能是腦梗死后機體神經(jīng)細胞損傷加重，使得自由基大量生成，加重腦損傷，而在大腦缺血后神經(jīng)元內(nèi)產(chǎn)生氧化應激而引起死亡[11-12]。有關研究顯示，急性腦梗死患者在使用rt-PA靜脈溶栓后會降低氧化反應，促進缺血再灌注損傷，降低梗死面積[13]。同時，已有大量研究證明亞低溫療法可有效保護缺血性和外傷性腦損傷，特別是在腦缺血再灌注的初期階段盡早實施亞低溫療法能夠有效避免細胞凋亡[14-15]。因此，靜脈應用rt-PA和亞低溫治療均有降低腦梗死后氧化應激的作用。本研究也發(fā)現(xiàn)2組患者治療后血清SOD、MDA水平明顯下降，且觀察組溶栓1、3、7 d后血清SOD水平比溶栓前升高，血清MDA水平比溶栓前下降，而對照組治療3、7 d后血清SOD水平比溶栓前升高，血清MDA水平比溶栓前下降。其中，觀察組治療1、3、7 d后血清SOD水平顯著高于對照組，血清MDA水平顯著低于對照組。由此可知，靜脈應用rt-PA聯(lián)合亞低溫治療急性腦梗死的效果更佳。

綜上所述，靜脈應用rt-PA聯(lián)合亞低溫治療可能通過減輕患者的氧化應激反應而有利于急性腦梗死患者的預后。

表4 2組患者治療前后血清SOD、MDA水平比較(mmol/L)

注：與同組溶栓前比較，*P<0.05;與對照組比較，△P<0.05