黨陽(yáng)

摘 要：急性腎損傷是由各種原因引起的短時(shí)間內(nèi)腎功能急劇下降而出現(xiàn)的臨床綜合征，其概念是由急性腎衰發(fā)展而來(lái)。由于傳統(tǒng)的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性以及敏感性，因此，近年來(lái)許多新型AKI早期標(biāo)志物引起研究者的重視。文章就幾種新型標(biāo)志物的生物學(xué)功能、研究現(xiàn)狀及前景進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：急性腎損傷；生物學(xué)標(biāo)志物；診斷標(biāo)準(zhǔn)

中圖分類號(hào)：R692.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.014

文章編號(hào)：1006-1959（2018）11-0043-03

Research Progress on Markers for Early Diagnosis of Acute Kidney Injury

DANG Yang

（School of Clinical Medicine，Xi'an Medical College，Xi'an 710021，Shaanxi，China）

Abstract：Acute kidney injury is a clinical syndrome that is caused by a sharp drop in renal function within a short period of time due to various causes.The concept is developed from acute renal failure.Due to the lack of specificity and sensitivity of traditional AKI diagnostic criteria，many new AKI early markers have attracted researchers' attention in recent years.This article reviews the biological functions，research status and prospects of several new markers.

Key words：Acute kidney injury；Biomarkers；Diagnostic criteria

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是指在多種病因引起的腎功能快速下降而出現(xiàn)的臨床綜合征，包括尚無(wú)腎衰竭和已有腎衰竭的不同損傷階段，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：腎功能在48 h內(nèi)突然降低，至少兩次血清肌酐（SCr）升高的絕對(duì)值≥0.3 mg/dl；或Scr較前一次升高50%；或持續(xù)6 h以上尿量<0.5ml/（kg·h）。近年來(lái)，AKI的發(fā)病率、病死率均有所升高[1]。且一旦發(fā)生AKI，患者于ICU的停留時(shí)間及住院時(shí)間均顯著延長(zhǎng)[2]。有研究認(rèn)為，AKI患者較高的死亡率與早期缺乏有效干預(yù)措施有關(guān)[3]。因此，早期診斷、早期治療對(duì)于降低AKI病死率具有重要意義。而傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查方法如：肌酐、GFR、鈉排泄分?jǐn)?shù)、尿液檢查等在早期診斷AKI方面均具有局限性，會(huì)不同程度受到如：肌肉損傷、心功不全、肝功不全、利尿劑及尿中大分子物質(zhì)的影響[4-6]。影響AKI早期診斷的主要障礙之一是缺乏監(jiān)測(cè)腎臟早期損傷的敏感特異性指標(biāo)。因此探尋穩(wěn)定可靠，具有診斷價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物已成為國(guó)內(nèi)外AKI研究的熱點(diǎn)。本文就近年來(lái)發(fā)現(xiàn)具有前景的AKI早期診斷生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1腎損傷因子-1（KIM-1）

KIM-1是一種1型跨膜糖蛋白，由334個(gè)氨基酸殘基組成。其表達(dá)具有高度組織特異性。在正常成人腎、肝、脾中可有極少量表達(dá)，而在缺血或腎毒性損傷后的近端腎小管上皮細(xì)胞中高度表達(dá)。既往研究已經(jīng)證實(shí)，KIM-1在缺血性與腎前性氮質(zhì)血癥鑒別方面具有一定的價(jià)值，大鼠腎缺血-再灌注動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)：當(dāng)術(shù)后24 h時(shí)，尿中KIM-1已超出基線水平數(shù)倍，而此時(shí)BUN、SCr等檢測(cè)指標(biāo)尚無(wú)明顯改變[7]。大量研究證實(shí)，在AKI患者尿液及腎組織中可檢測(cè)到KIM-1顯著升高，其中因缺血所導(dǎo)致AKI的KIM-1表達(dá)水平最高[8]，故尿KIM-1有助于診斷因缺血所致的AKI。此外有研究表明，AKI1期、2期、3期相比，KIM-1的表達(dá)水平具有顯著差異[9]，提示腎損傷的嚴(yán)重程度與KIM-1的表達(dá)水平呈正相關(guān)。Szeto等研究提示腎移植受者術(shù)后腎功能下降與與尿KIM-1表達(dá)顯著相關(guān)，提示尿KIM-1可提供腎移植術(shù)后恢復(fù)及預(yù)后情況[10]。綜上所述，KIM-1在早期診斷急性腎損傷的病因和判斷嚴(yán)重程度方面具有潛力[11]。

2中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）

NGAL是一種相對(duì)分子質(zhì)量為25000的蛋白質(zhì)，NGAL是目前唯一應(yīng)用于臨床的AKI結(jié)構(gòu)損傷標(biāo)記物[12]。其功能包括：抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、參與鐵的運(yùn)輸和誘導(dǎo)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)。正常情況下在人體中含量極低，血中有微量表達(dá)，可能來(lái)自中性粒細(xì)胞、肝、腎或脾。而在腎臟受到缺血、炎癥、腎毒物等的刺激后，NGAL在血液、尿液及增生/再生階段的腎小管上皮細(xì)胞中的濃度明顯上升，且腎損傷程度越重，其濃度越高。相比于Cr，血清和尿液中NGAL的升高可作為診斷早期AKI發(fā)生的預(yù)測(cè)信號(hào)，在順鉑引起的AKI患者尿液中，NGAL與Cr的比值顯著增加，此比值相較于Cr，能更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)由順鉑所引起的腎毒性。此外，有研究表明NGAL的臨床應(yīng)用不僅局限于AKI的診斷，還可預(yù)測(cè)臨床結(jié)果，如：透析的時(shí)間、病死率及預(yù)后[13]?？梢?jiàn)，血、尿NGAL的檢測(cè)為早期預(yù)測(cè)、診斷AKI提供了可能性。但通過(guò)NGAL預(yù)測(cè)AKI仍存在一定局限性，因Cr并非理想的生物學(xué)標(biāo)志物，故以Cr為基礎(chǔ)的AKI定義作為參照將影響AKI的早期診斷，且一些因素如腎前性疾病、全身或泌尿系感染會(huì)影響 NGAL 的檢測(cè)[14]。其臨床實(shí)用性將在今后的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步明確。

3白介素18（IL-18）

是一種相對(duì)分子質(zhì)量為18000的促炎性細(xì)胞因子，屬于IL-1細(xì)胞因子超級(jí)家族，主要在近端小管產(chǎn)生。也是一類輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞因子，能調(diào)控固有免疫和適應(yīng)性免疫?？山閷?dǎo)諸多炎癥及缺血性損傷，在缺血性AKI動(dòng)物模型早期尿檢中呈陽(yáng)性。有研究表明，確診為AKI患者的（無(wú)尿路感染，慢性腎病或是腎前性因素）尿中IL-18顯著升高，且AKI患者尿中IL-18的水平明顯高于腎前性氮質(zhì)血癥、尿路感染、慢性腎功不全及腎綜患者[15]。在診斷AKI中有較高的敏感性和特異性。另有研究顯示，尿中IL-18不僅可以作為危重患者發(fā)生AKI的敏感指標(biāo)，而且可以有效地預(yù)測(cè)患者的死亡率[16]。目前，使用IL-18的局限性在于其本身，其病理生理過(guò)程仍未能完全了解，IL-18也許并非是一個(gè)損傷標(biāo)志物，而是特定損傷類型的一個(gè)調(diào)節(jié)因子。盡管其能在AKI后的近端小管中產(chǎn)生然后被降解后釋放到尿液中，但也能由肺損傷和心肌缺血損傷產(chǎn)生。因此，為明確這些不同之處需要進(jìn)一步的研究[13]。

4肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）

肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白是表達(dá)在腎臟近端小管和肝臟的一種相對(duì)分子質(zhì)量為14000的脂肪酸結(jié)合蛋白。通過(guò)免疫組化已證實(shí)尿L-FABP升高與腎小管間質(zhì)損害有關(guān)。另有研究表明，ICU重癥患者發(fā)生AKI時(shí)，當(dāng)天尿中L-FABP在術(shù)后4 h顯著升高，血清中L-FABP在術(shù)后12 h開(kāi)始上升，而此時(shí)SCr并無(wú)明顯變化，表明尿L-FABP可作為急性腎小管損傷的一個(gè)敏感指標(biāo)[17]。此外，L-FABP可在腎缺血所致的AKI發(fā)病過(guò)程中起到一定保護(hù)作用。機(jī)制可能是：在腎臟缺血缺氧狀態(tài)下，L-FABP結(jié)合腎臟中不飽和脂肪酸以及脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而減少細(xì)胞的氧化應(yīng)激，最終使得腎臟損傷減輕。綜上所述，L-FABP可能會(huì)成為早期診斷AKI的敏感指標(biāo)之一。

5 MicroRNAs

是一類內(nèi)源性、非編碼的單鏈小RNA（約18-22個(gè)核酸分子）。其作為一種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的分子，可參與調(diào)節(jié)約30%的蛋白質(zhì)編碼基因，并且參與疾病、腫瘤發(fā)展的幾乎全部過(guò)程。更多的證據(jù)表明，miRNAs可以作為觀察各種疾病和損傷的變化指標(biāo)。Wang等[18]通過(guò)小鼠腎缺血再灌注誘導(dǎo)急性腎損傷模型，觀察到：小鼠尿液中測(cè)出腎臟中富集的microRNA-10a和microRNA-30d，并且含量與腎臟損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)，而血清中的microRNA-10a和microRNA-30d并未觀察到此種變化。同時(shí)，由于不同病因?qū)е耺icroRNA變化不同，因此miRNA在未來(lái)可能作為一種判定AKI病因的有效標(biāo)志物。

6 Na+/H+交換體同種型（NHE3）

是腎小管頂膜含量最豐富的鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要分布于近端小管和髓袢升支粗段，參與水及電解質(zhì)的重吸收及酸化功能[19]。正常人尿液中并無(wú)NHE3存在，但腎小管損傷后可在尿液中檢測(cè)到。有研究證明尿NHE3在腎前性氮質(zhì)血癥患者及ATN患者中均有升高，且濃度并無(wú)重疊；而在移植排斥、原發(fā)性腎小球腎炎等患者的尿液中并未測(cè)出。由此可見(jiàn)，尿NHE3再區(qū)分腎損傷原因方面有一定優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，尿中NHE3的濃度與AKI嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。目前尿NHE3應(yīng)用于臨床最大的障礙是其繁復(fù)的檢測(cè)方法，故要進(jìn)一步應(yīng)用于臨床尚需檢測(cè)手段的簡(jiǎn)化。

7胱抑素C（Cys C）

胱抑素C因與半胱氨酸蛋白酶抑制因子類似而得名，在人體中，胱抑素C作為一種最重要的內(nèi)源性抑制因子而存在，其化學(xué)本質(zhì)是一種非糖基化堿性蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為13000。由有核細(xì)胞釋放入血，而并不結(jié)合血漿蛋白，這一生物學(xué)性質(zhì)使得胱抑素C能大量被腎小球過(guò)濾，隨后，胱抑素C在腎臟近端小管重吸收以及通過(guò)受體的內(nèi)吞作用降解。值得注意的是，尿中的清蛋白會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性的抑制胱抑素C在近端小管的重吸收，從而導(dǎo)致尿中胱抑素C含量的增加。同樣的原因也使得尿中其他標(biāo)志物的含量增加，如：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白等。有研究表明，胱抑素C在診斷急性腎小管壞死的敏感性和特異性方面，其價(jià)值高于α微球蛋白[20]。Liano等在比較不同生物學(xué)標(biāo)志物在預(yù)測(cè)需要腎臟替代治療疾病的嚴(yán)重程度時(shí)發(fā)現(xiàn)：因?yàn)檠须滓炙谻不會(huì)因?yàn)閭€(gè)體年齡、性別、胖瘦等的差異而變化，因此，在慢性腎臟病患者腎小管功能的預(yù)測(cè)方面，胱抑素C相較于血肌酐更優(yōu)[21]。在AKI患者中，血胱抑素C作為獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，在術(shù)后12 h開(kāi)始升高，目前胱抑素C的檢測(cè)已有了較為成熟的檢測(cè)方法，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作以及短時(shí)間獲取結(jié)果。胱抑素C可作為AKI早期的生物學(xué)標(biāo)志物。但目前并不明確胱抑素C是否適用于所有形式的AKI，因?yàn)殡滓炙谻的高低會(huì)受到如炎癥、糖尿病以及類風(fēng)濕因子等因素的影響。

7結(jié)論

上述新型AKI生物學(xué)標(biāo)志物各具優(yōu)缺點(diǎn)，聯(lián)合多種生物標(biāo)記物或生物標(biāo)記物聯(lián)合臨床指標(biāo)一起預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生和預(yù)后有更好的實(shí)用價(jià)值。但雖有聯(lián)合應(yīng)用不同標(biāo)志物以求準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)早期腎功損傷的報(bào)道，目前卻尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，近年來(lái)有關(guān)AKI早期診斷的生物學(xué)指標(biāo)物研究備受重視，不少學(xué)者認(rèn)為理想的AKI早期診斷的生物標(biāo)志物應(yīng)具有如下特點(diǎn)：①能區(qū)分AKI和其他急性腎臟?。ㄈ缑谀虻栏腥尽⒛I小球腎炎等）；②能區(qū)分AKI亞型（腎前性、腎性或腎后性）；③能幫助鑒別AKI病因（缺血、毒素、敗血癥）；④能預(yù)測(cè)AKI嚴(yán)重性；⑤能監(jiān)測(cè)AKI疾病過(guò)程及干預(yù)治療反應(yīng)。雖然新型AKI生物學(xué)標(biāo)志物在AKI疾病過(guò)程中的變化均早于傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，且在小規(guī)模的臨床試驗(yàn)中取得了一定進(jìn)展，但今后仍需在不同病因及不同臨床情況下通過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床有效性及實(shí)用性。

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收稿日期：2018-4-3；修回日期：2018-4-17

編輯/李樺