李丙添，廖礎(chǔ)欣，劉銳鋒，盧榮枝，李運(yùn)景

(中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 中山 528403)

華法林為香豆素類藥物，是臨床上最常用的口服抗凝血藥，可用于需要長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)抗凝治療的患者，可有效預(yù)防和治療血栓的形成及發(fā)展。華法林在臨床上主要用于血栓的治療及預(yù)防、心房顫動(dòng)或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防[1]。華法林在臨床治療中的個(gè)體差異大，治療指數(shù)較低，容易受到藥物、疾病及飲食的干擾和影響[2]；其代謝存在基因多態(tài)性，可使臨床療效降低和不良反應(yīng)增加(如出血并發(fā)癥)，劑量很難掌握，在一定程度上限制了其的臨床應(yīng)用。研究華法林的療效和引發(fā)不良反應(yīng)的影響因素，對(duì)進(jìn)一步提高華法林在臨床上的合理用藥水平具有重要意義[3]。現(xiàn)對(duì)中山市人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)住院患者使用華法林抗凝治療的情況進(jìn)行調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)存在的問題與不足，以期為提高華法林的臨床治療效果、減少不良反應(yīng)和今后開展個(gè)體化基因檢測(cè)及進(jìn)一步進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)奠定基礎(chǔ)，提供有價(jià)值的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取2014年5月至2017年4月我院使用華法林的住院患者病歷380份，華法林使用時(shí)間均≥1周。

1.2 方法

對(duì)患者的科室分布、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)監(jiān)測(cè)情況、使用華法林的適應(yīng)證、用藥劑量及出血并發(fā)癥發(fā)生情況等信息進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.1 INR監(jiān)測(cè)：華法林用于抗凝治療的最佳抗凝強(qiáng)度是INR為2.0～3.0時(shí)，此時(shí)出血等不良反應(yīng)發(fā)生率最低。口服華法林抗凝治療的目標(biāo)INR范圍方面，人造心臟瓣膜患者預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥時(shí)，目標(biāo)INR為2.5～3.5，其他疾病的目標(biāo)INR為2.0～3.0[4]；華法林治療的安全性和有效性主要依賴于INR是否保持在治療范圍內(nèi)[5]。我國(guó)人群華法林的推薦初始劑量為3 mg，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2.0～3.0；>75歲的老人、出血高?；颊摺Ⅲw質(zhì)量<50 kg者及肝功能不全者，初始劑量應(yīng)從2 mg開始，口服，1日1次，目標(biāo)INR可以調(diào)低至1.5～2.5[6]。用藥前常規(guī)監(jiān)測(cè)INR，INR<1.5者，增加劑量0.5 mg/d；INR≥1.5者，暫不增加劑量。根據(jù)監(jiān)測(cè)的INR來確定下次服用的華法林劑量，第1周監(jiān)測(cè)3～4次，以后每2～3周檢測(cè)1次，達(dá)到治療目標(biāo)并穩(wěn)定后每周檢測(cè)1次。

1.2.2 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)和評(píng)估相應(yīng)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為出血及出血引發(fā)的并發(fā)癥。不少患者服用華法林后出現(xiàn)出血，其中腹膜后出血導(dǎo)致住院或輸血及顱內(nèi)出血為致命性的嚴(yán)重不良反應(yīng)。未經(jīng)治療的高血壓病及老年高血壓病患者更易發(fā)生顱內(nèi)出血。INR明顯高出目標(biāo)范圍的患者，出血并發(fā)癥的可能性增加。INR在目標(biāo)范圍內(nèi)也可能發(fā)生出血，需引起注意。一般而言，存在其他疾病的患者，需進(jìn)一步檢查伴隨疾病[7]。INR<3.0時(shí)，發(fā)生的出血常與創(chuàng)傷或胃腸道、尿道潛在損傷有關(guān)。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)指導(dǎo)患者及家屬做好自我監(jiān)護(hù)，注意觀察皮膚是否有瘀斑或紫癜、黏膜出血、鼻腔出血、牙齦出血、尿血、黑便、傷口出血經(jīng)久不愈及月經(jīng)過多等情況，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血，及時(shí)調(diào)整藥物用量[8]。

2 結(jié)果

2.1 使用華法林患者的科室分布

380例住院患者均使用華法林鈉片，規(guī)格為3 mg/片；分布于心內(nèi)科、心外科、神經(jīng)內(nèi)科、呼吸科及血管外科等5個(gè)科室，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]，見表1。

表1 使用華法林患者的科室分布Tab 1 Distribution of clinical departments of patients with application of warfarin

2.2 使用華法林患者的適應(yīng)證及INR監(jiān)測(cè)情況

臨床上患者使用華法林的適應(yīng)證除藥品說明書中標(biāo)明的預(yù)防及治療深靜脈血栓及肺栓塞、預(yù)防心肌梗死后的血栓栓塞性并發(fā)癥(腦卒中或體循環(huán)栓塞)外，還包括預(yù)防心房顫動(dòng)、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥等。部分使用華法林患者的適應(yīng)證分布及INR達(dá)標(biāo)相關(guān)指標(biāo)見表2。INR總體達(dá)標(biāo)率(INR目標(biāo)值為2.0～3.0)為34.72%，使用華法林患者的INR監(jiān)測(cè)情況見表3。

表2 部分使用華法林患者的適應(yīng)證分布及INR達(dá)標(biāo)相關(guān)指標(biāo)Tab 2 Clinical indications and INR compliance indicators of patients with application of warfarin

2.3 可能與華法林存在相互作用的常見聯(lián)合用藥

華法林與很多藥物有相互作用。380例使用華法林患者聯(lián)合應(yīng)用的藥物共二十余種，包括非甾體抗炎藥、消化系統(tǒng)用藥、抗感染藥、心血管系統(tǒng)用藥、免疫抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥及中成藥等，均為可能與華法林存在相互作用的常見聯(lián)合用藥[10]。

表3 使用華法林患者的INR監(jiān)測(cè)情況Tab 3 Results of INR monitoring of patients with application of warfarin

2.4 華法林致不良反應(yīng)發(fā)生情況

380例使用華法林的患者中，25例發(fā)生不良反應(yīng)(已排除服用華法林前已經(jīng)發(fā)生的不良反應(yīng))，總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.58%；其中，口腔牙齦黏膜出血9例(占總病例數(shù)的2.37%)，泌尿系統(tǒng)出血6例(占總病例數(shù)的1.58%)，皮下出血5例(占總病例數(shù)的1.32%)，消化系統(tǒng)出血3例(占總病例數(shù)的0.79%)，腦出血2例(占總病例數(shù)的0.53%)。

3 討論

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)華法林應(yīng)用的合理性較關(guān)注，特別針對(duì)心房顫動(dòng)和心臟瓣膜置換術(shù)患者應(yīng)用華法林的研究較多，這些研究均肯定了作為一線抗凝血藥華法林的重要作用，指出了不同情況下華法林的合理劑量范圍及監(jiān)測(cè)方案。華法林的抗凝效果主要通過監(jiān)測(cè)INR來確定，同時(shí)根據(jù)INR來調(diào)整劑量。本研究參考相關(guān)指南，確定了華法林的最佳抗凝強(qiáng)度為INR=2.0～3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。雖然一些學(xué)者認(rèn)為，老年患者應(yīng)用華法林時(shí)宜采用較低的INR目標(biāo)值(1.8～3.0)，但尚缺乏大型臨床研究證據(jù)。上述INR目標(biāo)值范圍稍寬，可能主要考慮到不同的病種要求不一樣，而且人體個(gè)體差異也較大，設(shè)定稍寬的范圍，有利于后期進(jìn)行個(gè)體化基因檢測(cè)的療效評(píng)價(jià)[11]。我院應(yīng)用華法林的臨床適應(yīng)證主要為深靜脈血栓、腦梗死、風(fēng)濕性心臟病及肺栓塞，主要集中在心血管內(nèi)科、心臟外科、神經(jīng)內(nèi)科及血管外科。我院INR總體達(dá)標(biāo)率(INR目標(biāo)值為2.0～3.0)為34.72%；INR<2.0的患者占43.95%，INR>3.0的患者占21.32%，甚至有患者的INR>5.0，這部分患者存在發(fā)生血栓栓塞事件或出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

華法林抗凝作用明顯，但治療窗很窄、劑量變異性大，在治療過程中容易受到藥物、食物、環(huán)境、基因、種族及身體狀況等各方面的影響，導(dǎo)致抗凝不足或抗凝過量的不良反應(yīng)并發(fā)癥[6]。傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)給藥的弊端在于需要多次檢測(cè)INR，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整華法林的劑量，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間無法達(dá)到治療目標(biāo)或易發(fā)生出血事件。因此，臨床應(yīng)用華法林時(shí)應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，時(shí)刻警惕患者發(fā)生出血或血栓等不良反應(yīng)，密切監(jiān)測(cè)患者的凝血指標(biāo)，調(diào)節(jié)華法林的劑量，個(gè)體化給藥，確保治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。使用華法林治療期間，患者和家屬應(yīng)密切觀察患者情況，若出現(xiàn)瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻衄、黑便、血尿、肌痛、肝區(qū)疼痛及干咳等，請(qǐng)立即就醫(yī)。

近年來，許多研究團(tuán)隊(duì)通過將基因型連同其他相關(guān)影響因素一起，建立了基于藥物基因組學(xué)的華法林劑量公式，雖然華法林基因劑量方程的研究取得了不小的進(jìn)展，但對(duì)于其的臨床應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。文獻(xiàn)報(bào)道，若將基因型的檢測(cè)一同列入華法林治療過程中，并按其檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)用藥，可避免因服用華法林而導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的發(fā)生；但是，其應(yīng)用中還存在問題，如種族的個(gè)體用藥差異，因此，華法林的劑量公式中也許需要納入新的影響因素[14]。另外，建立的維持劑量公式如何作為初始劑量公式使用仍沒有定論，許多前瞻性研究直接以維持劑量公式的計(jì)算結(jié)果作為初始給藥的劑量，其可行性未得到論證[15]。若要推廣以華法林藥物基因?qū)W為指導(dǎo)的給藥方式，需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其可靠性。無論是反對(duì)還是支持用藥前進(jìn)行華法林基因多態(tài)性檢測(cè)的學(xué)者都認(rèn)為，在初始階段基于藥物基因?qū)W的劑量公式應(yīng)用華法林對(duì)于防范血栓形成者出血發(fā)生具有臨床價(jià)值，期待更多多種族、隨機(jī)和大樣本的前瞻性研究進(jìn)行論證[6，16]。如果臨床驗(yàn)證結(jié)果是可行的，那么，基于華法林劑量公式的藥物基因組學(xué)將有效改善口服抗凝血藥的治療成本、效益和安全性。諸多耐藥相關(guān)基因中，研究較多的是華法林相關(guān)基因，其最有望成為個(gè)體化治療的切入口。我國(guó)華法林維持劑量的回顧性分析研究較多，涉及基因的研究不全面，未涵蓋初始及維持劑量的基因-劑量方程及前瞻性試驗(yàn)，仍需進(jìn)一步研究，為服用華法林的患者提供更有效、安全的幫助[17]。