鄭捷文，劉殊羽，王凱歡，吳嘉瑞，段笑嬌，倪夢(mèng)蔚

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102)

乳腺癌是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在城鄉(xiāng)女性人群中居首位，且在近十幾年來(lái)總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[1]。乳腺癌的發(fā)病與患者生存環(huán)境、生活方式密切相關(guān)，其中營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、減少超質(zhì)量和肥胖已被證實(shí)是有效的一級(jí)預(yù)防措施[2]。中醫(yī)稱乳腺癌為“乳疳”“乳石癰”及“乳巖”等，后世多稱為“乳巖”，認(rèn)為情志內(nèi)傷、憂思郁怒是其發(fā)病的重要因素，其中六淫外侵、邪毒留滯是發(fā)病因素之一，而瘀血凝滯、痰濁積聚是其主要病機(jī)之一[3]。復(fù)方苦參注射液是由苦參和白土苓2味藥材加工精制而得的純中藥抗腫瘤制劑[4]?，F(xiàn)代臨床研究結(jié)果表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液治療乳腺癌，臨床總有效率確切，且可減少不良反應(yīng)發(fā)生，增強(qiáng)患者免疫功能，值得在臨床上深入研究[5]。但由于單個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)的樣本量較小，故本研究基于文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)，全面、系統(tǒng)收集復(fù)方苦參注射液治療乳腺癌的臨床研究，對(duì)其臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：復(fù)方苦參注射液治療乳腺癌的RCT，凡文獻(xiàn)中述及“隨機(jī)”均納入，無(wú)論是否使用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象：均符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，確診為乳腺癌。(1)經(jīng)病理或組織學(xué)診斷為乳腺癌的成年患者；(2)有可測(cè)量或可評(píng)價(jià)的病灶；(3)接受聯(lián)合方案化療或單純化療時(shí)間≥1個(gè)周期；(4)化療前預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月；(5)化療距上次化療及其他生物治療時(shí)間≥1個(gè)月；(6)外周血象，心臟、肺、肝臟及腎臟功能正常，無(wú)化療禁忌證，年齡、性別、病程、種族及疾病嚴(yán)重程度不限。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組患者常規(guī)采用化療藥治療。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液，用藥劑量、療程不限，但無(wú)配伍中藥，無(wú)手術(shù)等治療手段輔助，若存在其他并發(fā)癥等也予以治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床治療總有效率及生活質(zhì)量改善情況，次要結(jié)局指標(biāo)為藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況(白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、胃腸道反應(yīng)及肝功能異常)。(1)臨床治療總有效率：參照世界衛(wèi)生組織關(guān)于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]，完全緩解，即可見(jiàn)的病變完全消失>1個(gè)月；部分緩解，即單個(gè)病變腫瘤面積縮小≥50%，腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上；疾病穩(wěn)定，病情無(wú)明顯變化至少4周，腫瘤大小估計(jì)增大<25%，減少<50%；疾病進(jìn)展，新病灶出現(xiàn)或原有病變估計(jì)增大≥25%。臨床治療總有效率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)生活質(zhì)量改善情況：以Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，其中上下波動(dòng)10分以內(nèi)為生活質(zhì)量穩(wěn)定，提高10分以上為改善，降低10分以上為降低。生活質(zhì)量改善率=生活質(zhì)量改善病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。(3)藥品不良反應(yīng)：參照1981年世界衛(wèi)生組織制定的《化療藥物急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行判定[8]。藥品不良反應(yīng)發(fā)生率=(總病例數(shù)-未發(fā)生不良反應(yīng)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：研究涉及以下任一項(xiàng)即可排除，(1)研究對(duì)象合并有其他腫瘤者；(2)對(duì)照組干預(yù)措施為聯(lián)合有其他中藥(中藥方劑、中成藥及中藥注射劑等)，聯(lián)合放療、手術(shù)等其他西醫(yī)治療；(3)復(fù)方苦參注射液用法為非靜脈給藥；(4)非臨床試驗(yàn)或自身對(duì)照研究或隨機(jī)方法錯(cuò)誤的研究；(5)重復(fù)發(fā)表的研究結(jié)果，僅保留發(fā)表年份最近、樣本量大或信息全面的研究；(6)藥品名稱、劑量及療程等數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)有誤的研究；(7)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符及無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)中關(guān)于復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療乳腺癌的RCT，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年5月1日。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，中文檢索詞主要包括“乳腺癌”“乳腺腫瘤”“巖舒注射液”“巖舒”“復(fù)方苦參注射液”“復(fù)方苦參注射劑”“復(fù)方苦參及“隨機(jī)”等；英文檢索詞主要包括“Breast Cancer”“Breast Neoplasms”“Breast Carcinoma”“Breast Neoplasm”“Cancer of Breast”“Breast Cancer”“Kushen injection”“Compound matrine”“Fufangkushen”及“random”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，篩除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)、綜述及藥理實(shí)驗(yàn)等，如為RCT則閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。提取納入研究的資料，如有分歧，可以通過(guò)討論或咨詢第三方。提取內(nèi)容包括：納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份等；研究對(duì)象的基本特征，包括觀察組和對(duì)照組病例數(shù)、性別組成、平均年齡、干預(yù)措施、藥物劑量及療程等；研究所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)；研究設(shè)計(jì)類型和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素。

1.4 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版“RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[9]，如遇分歧交由第三方裁定。評(píng)價(jià)條目包括隨機(jī)序列產(chǎn)生(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、所有研究參與者和人員采用盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)果評(píng)估的盲法(觀察偏倚)、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)、選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚)及其他偏倚等方面，每方面內(nèi)容均有“高風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”及“低風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)等級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件[10]統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)，二分類變量指標(biāo)選用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，均計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。采用Cochrane Q檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，并用I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性的大小。當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則，在排除臨床異質(zhì)性的前提下，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用亞組分析[11]。采用Stata 13.0軟件通過(guò)逐一排除法進(jìn)行敏感性分析，以判斷結(jié)果穩(wěn)定性。繪制倒漏斗圖，分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初檢出文獻(xiàn)265篇，去重、閱讀題目及摘要后排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)38篇；進(jìn)一步閱讀全文，排除個(gè)案報(bào)道及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)24篇[12-35]，均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

24篇文獻(xiàn)[12-35]共納入患者1 896例，其中觀察組962例，對(duì)照組934例；患者平均年齡48.1歲；兩組患者的性別、年齡等基線資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；復(fù)方苦參注射液的用量為12～30 ml，療程為21～28 d，見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

24篇文獻(xiàn)[12-35]均只提及隨機(jī)，但均未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法，故分配隱藏均評(píng)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；5篇文獻(xiàn)[16，20，25，33，35]采用隨機(jī)數(shù)字表法，故隨機(jī)序列產(chǎn)生評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；其余19篇文獻(xiàn)未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，故此項(xiàng)均評(píng)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；24篇文獻(xiàn)[12-35]均未描述分配隱藏及盲法的實(shí)施，故分配隱藏、研究和受試者盲法及結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法3項(xiàng)均評(píng)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；24篇文獻(xiàn)[12-35]均無(wú)選擇性報(bào)告，且無(wú)病例退出或脫落等問(wèn)題，數(shù)據(jù)較完整，因此，對(duì)選擇性報(bào)告及數(shù)據(jù)完整2項(xiàng)評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

注：①臨床治療總有效率；②生活質(zhì)量改善情況；③不良反應(yīng)

Note：①clinical total effective rate; ②improvement of life quality; ③adverse drug reaction

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Fig 2 Results of bias evaluation on involved literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床治療總有效率：14篇文獻(xiàn)[12，14-15，18-19，24-29，31-33]報(bào)告了臨床治療總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.1，I2<50%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.33，95%CI=1.19～1.48，Z=5.17，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。

2.4.2 生活質(zhì)量改善情況：12篇文獻(xiàn)[12-14，19-21，23-25，27-28，33]報(bào)告了生活質(zhì)量改善情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.006，I2=58%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.63，95%CI=1.33～2.01，Z=4.65，P<0.000 01)，見(jiàn)圖4。

圖3 兩組患者臨床治療總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of clinical total effective rate between two groups

圖4 兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of improvements of patients’ life quality between two groups

2.4.3 藥品不良反應(yīng)：本研究中藥品不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、胃腸道反應(yīng)及肝功能異常。(1)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。15篇文獻(xiàn)[12-14，17-18，22-25，27-30，32-33]報(bào)告了白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.38，I2=6%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.53，95%CI=0.45～0.61，Z=8.67，P<0.000 01)。(2)胃腸道反應(yīng)。17篇文獻(xiàn)[12-18，22-23，27-28，30-35]報(bào)告了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.74，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.58，95%CI=0.51～0.66，Z=8.24，P<0.000 01)。(3)肝功能異常。8篇文獻(xiàn)[12，16，18，22，29-31，35]報(bào)告了肝功能異常改善情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.99，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者肝功能異常改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.29，95%CI=0.19～0.45，Z=5.50，P=0.000 01)。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估

針對(duì)臨床治療總有效率指標(biāo)繪制倒漏斗圖，觀察其對(duì)稱性。結(jié)果顯示，圖中的點(diǎn)在中線兩側(cè)分布不對(duì)稱，有2篇文獻(xiàn)分別在左右兩側(cè)線上，1篇在左側(cè)線外，表明存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。

圖5 臨床治療總有效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of clinical effective rate

2.6 敏感性分析

針對(duì)臨床治療總有效率總體合并效應(yīng)量運(yùn)用逐一排除法進(jìn)行敏感性分析，即每次排除1篇文獻(xiàn)，對(duì)剩余文獻(xiàn)重新進(jìn)行Meta分析，以判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量未發(fā)生質(zhì)的變化，說(shuō)明本研究結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，見(jiàn)圖6。

圖6 臨床治療總有效率的敏感性分析Fig 6 Sensitivity analysis on clinical effective rate

3 討論

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在我國(guó)女性人群惡性腫瘤中居首位[36]。目前，乳腺癌的治療手段仍以手術(shù)切除為主，輔以術(shù)后放化療或內(nèi)分泌治療等綜合療法，雖然上述治療方法已較完善，但仍有許多患者發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況；而且，放化療后患者生活質(zhì)量較差，不良反應(yīng)也較嚴(yán)重，因此，許多患者在治療上有一定的障礙[37]。近年來(lái)，中藥在治療乳腺癌方面的應(yīng)用逐漸增加。復(fù)方苦參注射液中含有苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿、氧化苦參堿及脫氧苦參堿等生物堿類活性抗惡性腫瘤成分，具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、止血、抗應(yīng)激、抗炎及提高免疫功能等作用。此外，復(fù)方苦參注射液具有良好的鎮(zhèn)痛、治療惡性胸腔積液等減毒增效的作用[38]。隨著對(duì)復(fù)方苦參注射液評(píng)價(jià)研究的增多，其在臨床上的應(yīng)用也日益廣泛。

本次Meta分析結(jié)果表明，臨床上在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液對(duì)乳腺癌患者有一定的輔助治療作用，可以提高患者的臨床治療總有效率，改善患者的生活質(zhì)量，減少化療藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低及肝損傷等。

目前，數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到3篇復(fù)方苦參注射液治療乳腺癌的經(jīng)典Meta分析[39-41]，均發(fā)表于2012年；1篇中藥注射劑聯(lián)合化療治療乳腺癌的網(wǎng)狀Meta分析[42]，發(fā)表于2016年，共納入26篇文獻(xiàn)，其中涉及復(fù)方苦參注射液的文獻(xiàn)有3篇。相比較而言，本研究的優(yōu)勢(shì)主要為：第一，本研究更新了檢索時(shí)間且檢索較全面，上述研究最新檢索時(shí)間為2014年，而本研究納入文獻(xiàn)中的9篇[20，26，28-32，33，35]為2014年后的文獻(xiàn)；除計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)外，同時(shí)檢索相關(guān)在研研究和學(xué)術(shù)組織網(wǎng)站，補(bǔ)充其他檢索途徑以獲取更全面的臨床RCT；更新了檢索詞，即檢索策略采用主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的方式，檢索詞分為乳腺癌、復(fù)方苦參注射液和隨機(jī)對(duì)照研究3個(gè)部分。第二，本研究制訂了嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，納入RCT的共同干預(yù)措施均為常規(guī)化療，觀察組干預(yù)措施為在化療基礎(chǔ)上僅采用復(fù)方苦參注射液，避免納入文獻(xiàn)存在較大的臨床異質(zhì)性。第三，本研究對(duì)臨床治療總有效率、生活質(zhì)量改善情況及不良反應(yīng)均進(jìn)行了較為全面的分析。

同時(shí)，本研究也存在一定局限性，主要表現(xiàn)為：納入的24篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，其中僅有5篇提到了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，所有文獻(xiàn)的分配隱藏描述資料不全，且均未實(shí)施盲法，可能會(huì)對(duì)本研究結(jié)論的可靠性產(chǎn)生影響；未限定乳腺癌患者的腫瘤分期，且各研究中化療藥、劑量及療程等也存在一定差異，導(dǎo)致各研究之間存在一定的臨床異質(zhì)性；臨床治療總有效率的倒漏斗圖分布不對(duì)稱，納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，即可能存在部分陰性結(jié)果缺失及缺少大樣本的RCT等問(wèn)題。因此，建議進(jìn)行RCT時(shí)，不僅應(yīng)規(guī)范乳腺癌化療藥的種類、劑量，還需要進(jìn)行更多大樣本的RCT，為復(fù)方苦參注射液的臨床應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)可靠的科學(xué)依據(jù)。