王文雯，吳德，唐久來

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新院區(qū)，合肥230088)

人巨細(xì)胞病毒(hCMV)是一種含雙鏈DNA的皰疹病毒，對人體的組織細(xì)胞具有普遍嗜性，且人群普遍易感。hCMV是嬰幼兒先天性及出生后早期病毒感染的常見病原體，也是導(dǎo)致嬰幼兒嚴(yán)重發(fā)育畸形僅次于腦性癱瘓的第二大原因[1]。本文對hCMV感染和無感染的全面性發(fā)育遲緩(GDD)嬰幼兒進(jìn)行了聽力、智力及運(yùn)動功能發(fā)育情況的比較研究，以了解hCMV感染對神經(jīng)發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月～2018年1月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院并首次確診為GDD合并hCMV感染患兒60例(感染組)，GDD符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。hCMV感染符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會消化學(xué)組關(guān)于hCMV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中患兒男29例、女31例，年齡(5.37±3.05)個月。在各高危因素中有宮內(nèi)發(fā)育遲緩11例，宮內(nèi)窘迫10例，新生兒窒息23例，病理性黃疸12例，新生兒缺氧缺血性腦病(HIE) 8例，無高危因素患兒11例。選取同期首次診斷為GDD且無hCMV感染患兒64例(對照組)，其中男33例、女31例，年齡(5.34±3.49)個月。在各高危因素中有宮內(nèi)發(fā)育遲緩14例，宮內(nèi)窘迫9例，新生兒窒息27例，病理性黃疸14例，新生兒HIE 9例，無高危因素患兒12例。兩組性別、年齡以及導(dǎo)致GDD的高危因素組成差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選嬰幼兒未曾接受過康復(fù)治療；未進(jìn)行抗hCMV的相關(guān)治療；無腦性癱瘓、嚴(yán)重癲癇、顱內(nèi)出血、先天性甲減等影響運(yùn)動或智力的疾??；未使用具有耳毒性的相關(guān)藥物，且無先天性耳聾家族史；家長知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有風(fēng)疹病毒、肝炎病毒、HIV或梅毒感染中任何一項感染性疾??；有明顯表觀異常的遺傳代謝性疾??；嬰幼兒不能配合完成相關(guān)的檢查及量表評估；家長未同意。

1.2 聽力檢測 使用腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)對經(jīng)水合氯醛誘導(dǎo)睡眠后的嬰幼兒進(jìn)行聽力檢測。分級標(biāo)準(zhǔn)[3]如下：正常聽力(≤30 dB)，輕度損傷(31～50 dB)，中度損傷(51～70 dB)，重度損傷(71～90 dB)，極重度損傷(>90 dB)。若雙耳聽力檢測結(jié)果所屬分級不同，以較高分級為該嬰幼兒的聽力分級。

1.3 智力評估 使用Gesell發(fā)育量表進(jìn)行智力評估，包括粗大運(yùn)動、精細(xì)運(yùn)動、應(yīng)物能、言語能、應(yīng)人能5個能區(qū)，結(jié)果用發(fā)育商(DQ)表示。分級如下：正常：>85分，邊緣狀態(tài)：76～85分，輕度發(fā)育遲緩：66～75分，中度發(fā)育遲緩：41～65分，重度發(fā)育遲緩：<41分。

1.4 運(yùn)動功能評估 粗大運(yùn)動功能評估采用粗大運(yùn)動功能評估量表88項(GMFM88項)。精細(xì)運(yùn)動功能評估采用復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院編制的精細(xì)運(yùn)動功能評估量表(FMFM)。

2 結(jié)果

2.1 兩組聽力障礙程度比較 感染組中聽力正常、輕度損傷、中度損傷、重度損傷及極重度損傷患者分別為17(28.33%)、21(35.00%)、12(20.00%)、6(10.00%)、4例(6.67%)，對照組分別為42(65.63%)、14(21.88%)、4(6.25%)、2(3.13%)、2例(3.13%)，兩組聽力損傷程度構(gòu)成比較，uc=18.550，P<0.05。

2.2 兩組智力發(fā)育程度比較 感染組在粗大運(yùn)動、言語能及總DQ方面評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t分別為-7.712、-4.127、-4.288，P均<0.05)，在精細(xì)運(yùn)動、應(yīng)物能及應(yīng)人能方面，兩組評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t分別為-1.661-1.848、-1.423，P均>0.05)。見表1。感染組中智力發(fā)育正常、邊緣狀態(tài)、輕度發(fā)育遲緩、中度發(fā)育遲緩及重度發(fā)育遲緩分別為2(3.33%)、7(11.67%)、26(43.33%)、25(41.67%)、0例，對照組分別為0、17(26.56%)、44(68.75%)、3(4.69%)、0例，兩組智力發(fā)育程度構(gòu)成比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(uc=27.981，P<0.05)。

表1 兩組智力發(fā)育程度比較( 分，

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3 兩組運(yùn)動功能比較 感染組與對照組GMFM評分分別為13.5(8,31.5)、21(12,38.5)分，兩組比較，Z=-1.966，P<0.05。感染組與對照組FMFM評分分別為15(9,26)、15(7,26)分，兩組比較，Z=-0.471，P>0.05。

3 討論

hCMV感染率在不同的國家和地區(qū)差異很大。大多數(shù)歐洲國家的成年女性hCMV血清陽性率為40%，而大多數(shù)的非洲和亞洲國家血清陽性率高達(dá)90%[4,5]。Shan等[6]報道，我國妊娠婦女中hCMV感染的發(fā)病率超過90%，嬰幼兒的發(fā)病率高達(dá)1%。雖然約90%的先天性hCMV感染為無癥狀感染[7]，僅有約10%的嬰幼兒會出現(xiàn)hCMV感染的相關(guān)癥狀[8]；但hCMV原發(fā)感染后常引起終身潛伏或持續(xù)性感染[9]，并對宿主的多個系統(tǒng)造成廣泛性損傷。

3.1 hCMV感染對聽力的影響 hCMV感染是導(dǎo)致患兒聽力障礙最為常見的原因。本研究結(jié)果表明，感染組聽力障礙的比率以及嚴(yán)重程度均較對照組高。雖然對照組中有部分嬰幼兒表現(xiàn)為輕度的聽力障礙，但因為聽力的發(fā)育水平與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的成熟程度相關(guān)，因此無感染嬰幼兒聽力閾值的增高可能與其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟有關(guān)。茅學(xué)英等[10]也認(rèn)為，在新生兒期和嬰幼兒期的聽力檢測中各波潛伏期較正常成人延長可能只是一種生理現(xiàn)象。hCMV感染可以導(dǎo)致不同程度的聽力障礙，但由于人類耳蝸的病理標(biāo)本難以獲得，因此hCMV對人類造成聽力障礙的具體機(jī)制目前尚不明確。Bradford等[11]對小鼠CMV感染模型的研究表明，CMV感染導(dǎo)致的聽力障礙可能與病毒誘導(dǎo)耳蝸產(chǎn)生持續(xù)性的炎癥反應(yīng)以及螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)。

3.2 hCMV感染對智力發(fā)育的影響 本研究結(jié)果表明，感染組的總DQ較對照組降低，兩組間智力發(fā)育有差異。Uematsu等[7]也認(rèn)為，hCMV會對嬰幼兒的智力發(fā)育產(chǎn)生影響。Paul等[12]指出，hCMV不僅可以對癥狀性感染嬰幼兒的智力發(fā)育產(chǎn)生影響，對無癥狀感染的嬰幼兒同樣會造成智力損傷。潘娜娜等[13]的研究表明，hCMV可以導(dǎo)致大腦神經(jīng)元變性壞死，神經(jīng)髓鞘溶解，還可破壞海馬的結(jié)構(gòu)。這可能是導(dǎo)致感染者智力發(fā)育落后的原因之一。

3.3 hCMV感染對粗大運(yùn)動和精細(xì)運(yùn)動發(fā)育的影響 本研究結(jié)果表明，兩組GMFM評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而FMFM評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，此結(jié)果與Gesell發(fā)育量表的結(jié)果相一致。De Kegel等[14]對hCMV感染嬰幼兒早期運(yùn)動發(fā)育的研究表明，感染組的嬰幼兒無論有無聽力障礙，其粗大運(yùn)動發(fā)育均較正常組落后，且癥狀性感染嬰幼兒相較無癥狀性感染者來說發(fā)育落后更為明顯。

運(yùn)動功能的發(fā)育除了需要健全的肢體外，還需要一定的空間感知、定位和平衡控制能力。這依賴于不同感覺輸入系統(tǒng)(如前庭，視覺，聽覺系統(tǒng))信息的集中整合和微調(diào)[15]。本研究雖未對hCMV感染嬰幼兒的視覺發(fā)育進(jìn)行檢測，但已有學(xué)者報道，hCMV感染可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜炎和前庭功能障礙，而這些加重了對運(yùn)動功能發(fā)育的不利影響。

綜上所述，hCMV感染可以對嬰幼兒期的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生影響，并加重GDD嬰幼兒聽力障礙、智力發(fā)育及粗大運(yùn)動功能發(fā)育障礙。雖然現(xiàn)有的藥物治療僅能抑制病毒的復(fù)制，不能徹底清除病毒，但使用更昔洛韋進(jìn)行抗病毒治療可以維持并且提高感染者的聽力水平，并改善神經(jīng)發(fā)育的結(jié)果。因此，應(yīng)提高對hCMV感染的重視，并做到早期診斷和治療，盡量改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。