胡善聯(lián) 陸 軍

(1復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 上海 200032；2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 杭州 310058)

2011年以前，聚乙二醇干擾素(pegIFN)聯(lián)合利巴韋林(Ribavirin,RBV) 的48周治療方案(簡稱PR方案)是治療丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法。在治療結(jié)束后12周測定患者血清丙肝病毒RNA作為療效的判斷，稱為持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response, SVR12)，代表患者達(dá)到病毒學(xué)治愈的標(biāo)準(zhǔn)。但PR方案治療6-12個月后的效果并不理想，SVR12率一般在70%或以下，且存在嚴(yán)重的副反應(yīng)[1]。2011年后，一系列的直接抗丙型肝炎病毒的藥物(direct-acting antiviral agent,DAA)獲得了研究發(fā)現(xiàn)，以DAA為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括:1個DAA聯(lián)合PR，DAAs聯(lián)合利巴韋林，不同DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑。DAA治療方案可使SVR12率提高到90%以上[2]。本研究旨在探討持續(xù)性病毒應(yīng)答率(SVR12率)可否作為DAA藥物的藥物經(jīng)濟學(xué)評價指標(biāo)，并根據(jù)我國III期臨床試驗資料，比較不同DAAs之間的增量成本效果差異。

1 直接抗丙型肝炎病毒藥物的分類

直接抗丙型肝炎病毒的藥物是一類特異性的蛋白酶或核苷酸類似物抑制劑，針對丙型肝炎RNA病毒增殖組裝合成環(huán)節(jié)的不同蛋白酶或核苷酸多聚酶發(fā)生抑制作用?？煞殖蒒S3/4A蛋白酶抑制劑(Protease inhibitors, PIs)、NS5A抑制制、結(jié)構(gòu)型NS5B核苷酸類多聚酶類似物抑制劑(Polymerase inhibitors)和非結(jié)構(gòu)型NS5B非核苷酸類似物抑制劑四大類[3](見表1)。

DAAs藥物研發(fā)的總趨勢是將幾個靶點作用的藥物聯(lián)合用藥，向能夠覆蓋6種丙肝病毒基因型的全基因型治療方向發(fā)展。采用雞尾酒療法，可以增強藥品的抗丙肝病毒的能力，以滿足全口服的需要，提高患者的依從性。因此不同藥企會推出同時含有2-3個DAAs藥物的復(fù)方制劑(如Harvoni 、Epclusa 、Vosevi、Zepatier等)，或者以復(fù)方包裝(如Viekira Pak)。

表1 直接抗丙型肝炎病毒藥物按作用機制(靶點)的分類

在復(fù)方制劑或者復(fù)合包裝的研發(fā)和定價上，藥企往往會突出一個重點藥物。例如:吉利德在美國批準(zhǔn)的3個復(fù)方制劑都圍繞著NS5B核苷酸多聚酶抑制劑Sofosbuvir索磷布韋，同時搭配不同的NS5A抑制劑及N3/4蛋白酶抑制劑。在定價策略上，吉利德在美國對復(fù)合藥Harvoni的療程初始定價為 $94,000，而索磷布韋單藥的療程初始定價是$84,000，[4]接近復(fù)合藥的90%。在中國，艾伯維Viekira Pak的方案中國初始定價是4914元/周，其中奧比帕利初始定價是4,521元/周[5]，約占總費用的92%。

表3為我國已經(jīng)批準(zhǔn)或即將批準(zhǔn)的DAA藥物可以組成的丙肝治療方案。為提高療效, 可以將DAA藥物與傳統(tǒng)的聚乙二醇干擾素(pegIFN)和利巴韋林(Ribavirin, RBV)聯(lián)合應(yīng)用, 或僅與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用。也可以采用幾個作用機制不同的DAA藥物聯(lián)合應(yīng)用。除聚乙二醇干擾素α-2a和α-2b注射液納入了國家2009年醫(yī)保目錄外，其他各種DAAs藥物尚未列入國家醫(yī)保藥品報銷目錄。

根據(jù)我國的丙肝治療指南和產(chǎn)品批準(zhǔn)說明書，臨床醫(yī)生在丙肝抗病毒治療中常用的臨床方案分為3種:(1)基于長效干擾素的治療方案(簡稱PR方案)；(2)基于小分子直接抗病毒藥物和PR方案聯(lián)合的治療方案(簡稱DAA+PR方案)，常見NS3/4A蛋白酶和NS5B核苷酸多聚酶抑制劑和長效干擾素聯(lián)合使用。含長效干擾素方案能夠減少因乙肝病毒再激活導(dǎo)致的肝炎復(fù)發(fā)事件，有專家認(rèn)為是乙肝合并丙肝共感染患者的優(yōu)先選擇[6]，F(xiàn)DA也要求廠家在DAAs藥物產(chǎn)品說明書中，增加乙肝病毒再激活風(fēng)險的黑框警示[7]。中國丙肝患者中，乙肝表面抗原陽性的比例超過8-10%[8]；(3)基于不同靶點小分子直接抗病毒藥物的聯(lián)合治療方案(以下簡稱DAAs方案)，全口服、全基因型的DAAs方案能很好滿足臨床治療的需求，又可以區(qū)分為同一藥企產(chǎn)品或不同藥企產(chǎn)品的組合。國外大樣本的長期臨床研究證實，上述3種方案長期都能減少肝硬化、肝癌的發(fā)生[9]。

2 治療病例的選擇

丙肝藥物治療時對象的選擇十分重要。直接抗丙肝病毒的藥物臨床治療的對象都是丙型慢性肝炎患者，無肝硬化或伴有肝硬化者。由于不同國家丙肝病毒的基因型有所差異，所以被治療的患者首先需要進(jìn)行基因分型。我國大部分慢性丙肝患者(56.8%)為基因型(簡稱GT)1b (GT 1b)，其次為GT2占24.1%，GT3占9.1%，GT6占6.3%。迄今為止，在中國尚未發(fā)現(xiàn)GT4 和GT5的病例[10]。HCV RNA 的含量一般大于或等于10,000IU/ml[11]。

表2 直接以復(fù)方制劑/復(fù)合包裝形式獲得批準(zhǔn)的DAAs藥品

表3 國內(nèi)已獲CFDA批準(zhǔn)或即將批準(zhǔn)的丙肝治療方案

治療病例可以選擇從未經(jīng)過任何丙肝藥物治療的病例(treatment-na?ve patients)，或以前有過丙肝藥物治療經(jīng)歷的患者(treatment-experienced patients)。如有對照試驗的話，多半對照組選擇的是常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)療法(standard of care, SOC)。

個別基因型的丙型肝炎病毒在DAAs治療后仍會發(fā)生病毒學(xué)的失敗，并且會導(dǎo)致潛在病毒耐藥。這種情況被稱為發(fā)生丙型肝炎病毒耐藥相關(guān)的突變株(resistance-associate variants, RAVs)，可能會降低后續(xù)治療的有效性[12]。

3 成本費用的測算

本研究中的藥品價格數(shù)據(jù)來源于中國上市銷售和臨床應(yīng)用的各類DAAs價格數(shù)據(jù)，干擾素則采用說明書的數(shù)據(jù)作為藥品成本計算的標(biāo)準(zhǔn)。鑒于丙肝患者大部分為門診治療，根據(jù)其12周或24周的療程計算藥品總費用。表4列出了丙肝基因1b型患者的治療費用。

表4 中國上市/擬上市藥物對丙肝基因Ib型患者治療費用對比

表5 國內(nèi)丙肝GT1b基因型患者采用不同DAA與長效干擾素治療方案的成本效果比較

4 臨床效果指標(biāo)的檢測

治療后12-24周檢測HCV RNA情況，以持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率SVR12(%)或SVR24(%)指標(biāo)表示，一般病毒載量小于＜15 IU/mL情況下，作為治愈標(biāo)準(zhǔn)[2]。

5 經(jīng)濟學(xué)評價指標(biāo)

作者提出采用兩個藥物經(jīng)濟學(xué)評價指標(biāo)去評價DAAs藥物。一是以達(dá)到每1%的SVR12需要多少費用(cost per SVR12%)，該數(shù)據(jù)乘以100，即為從成本效果分析推算，每治愈一個丙肝患者所需要的藥品費用。假設(shè)一個DAA藥物, 療程為12周, 療程費用為50,000元，而SVR12為95%, 每1% SVR12為526.32元，則完全治愈1例丙肝患者理論上需要花費52,631.6元。計算公式為:治愈1例丙肝患者需要花費的費用=DAA療程的費用(元)/該DAA SVR12(%)=50,000/ 0.95 = 52,631.6元。

第二個評價指標(biāo)是如果在兩個DAAs藥物之間比較其成本效果時，還可采用1個增量持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的比值(Incremental SVR12 Ratio %, 簡稱ISVR12)需要的費用作為增量成本效果指標(biāo)。計算公式為:ISVR12=(CADAA-CBDAA)/(ADAASVR12-B D A A S V R12)= Δ C(A D A ABDAA)/ΔSVR12 (ADAA-BDAA)。其中，SVR12 = 不同DAAs治療12周檢測持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(%)；C=一個療程DAA藥品的成本 (費用)；ADAA為長效聚乙二醇干擾素標(biāo)準(zhǔn)療法；BDAA為不同的DAA制劑。

6 研究結(jié)果

6.1 DAAs 與長效干擾素成本效果比較

丙肝病毒基因1b型患者DAAs與長效干擾素治療效果相比，丙肝的治愈率明顯提高，從52%-70%提高到91%-99%。在不同DAAs之間比較時，每提高1%SVR12的平均價格以達(dá)諾瑞韋最低。依次分別為奧比帕利、達(dá)拉他韋+阿舒瑞韋、索磷布韋。同樣，增量1%SVR12比值，無論是用羅氏，還是用特寶的長效干擾素作為基線比較，不同DAAs之間的增量1%SVR比值的變化趨勢也是相同的(見表5)?？梢娪绊懺隽?%SVR比值的主要因素是DAAs療程的總價格以及臨床治療的效果(SVR12%)。

6.2 不同DAA聯(lián)合療法對中國GT1b基因型丙肝患者的成本效果分析

表6 不同DAA聯(lián)合療法對中國GT1b型丙肝患者治療的成本效果分析

表7 索磷布韋和長效干擾素治療方案的成本效果分析

下列不同DAA的中國III期臨床試驗的主要研究者均為北京大學(xué)附屬人民醫(yī)院的魏來教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊報告，采用每提高1%SVR12的費用進(jìn)行比較，增加了不同藥物SVR12結(jié)果之間的可比性。

6.3 不同丙肝基因型DAAs治療方案與PR治療方案之間的比較

我國丙肝基因GT2和GT3型患者應(yīng)用DAAs與長效干擾素治療方案成本效果的比較，治愈率可從80%-84%提高到92%-99%。不同DAAs治療方案每提高1%SVR的價格均要高于PR方案的價格?？紤]到長效干擾素治療GT2/GT3型丙肝患者時，用藥24周和用藥48周的SVR率相差不大[1,14]，但費用減半，每提高1%SVR，DAAs治療方案相比PR方案的價格差距會更顯著。以索磷布韋為例，治療基因GT2型的成本效果要優(yōu)于基因GT3型(見表7)。

6.4 DAA治療的敏感度分析

影響DAA治療的成本效果分析最主要的因素是DAA藥品的價格。按現(xiàn)有國產(chǎn)的達(dá)諾瑞韋+PR(PEGα-2a)與國外生產(chǎn)的索磷布韋+P R(PEGα-2a)的價格相比，要低出26.8%(見表5)。如果兩者治療效果SVR12維持不變，用內(nèi)插法計算，索磷布韋要降價到29%時每提高1% SVR12的成本效果才能與達(dá)諾瑞韋相仿。近兩年來醫(yī)療保障部門對44種創(chuàng)新藥物進(jìn)行了藥品價格的談判，平均降價44%。相信通過今后的價格談判和戰(zhàn)略購買，DAAs藥物均有降價的空間。

7 討論

隨著直接抗丙型肝炎病毒藥物的增多和聯(lián)合用藥技術(shù)的發(fā)展，臨床治療效果也在不斷提高。由于信息不對稱，患者和醫(yī)保支付方均很難了解DAAs治療的機理和分類情況，因此患者難于選擇藥物，醫(yī)保支付方更難做出補償?shù)臎Q策。本文對目前研究的直接抗丙肝藥物種類進(jìn)行了梳理，同時運用藥物經(jīng)濟學(xué)增量成本效果(ICER值)的原理，提出運用1%SVR12值(Cost per SVR12)和增量1%SVR12值兩個藥物經(jīng)濟學(xué)評價指標(biāo)。前者可計算完全治愈1例丙肝患者理論上需花費的費用，有助于不同DAA藥品之間的遴選。后者可通過與傳統(tǒng)的長效干擾素標(biāo)準(zhǔn)治療方案比較，了解不同直接抗丙型肝炎病毒(DAA)的藥物之間的增量成本效果分析結(jié)果，其臨床價值可作為價格談判的依據(jù)。

筆者在本文中首次提出能否采用“提高1%SVR12的單位藥品費用”作為藥物經(jīng)濟學(xué)評價指標(biāo)的設(shè)想。由于目前市場上DAAs類藥品和治療方案眾多，臨床試驗的療效一般均能接近95%或以上，已處于治療效果的平臺期，采用完全治愈1例丙肝患者需要的費用概念，可將不同DAA制劑的成本療效的關(guān)系進(jìn)一步放大，易于彼此之間的比較。

本文通過對國內(nèi)早期不同DAA與長效干擾素或聯(lián)合利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)療法的臨床試驗和不同DAAs的III期臨床試驗的研究結(jié)果的應(yīng)用，證明SVR12%不僅是一個比較好的臨床治愈指標(biāo)，而且可以用來進(jìn)行客觀的藥物經(jīng)濟學(xué)評價。當(dāng)然，每提高1%SVR12的成本(費用)或其增量1%SVR12的成本(費用)越低越好。因此，結(jié)合臨床療效和每1%SVR12的費用可以作為DAA藥物遴選的條件。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年報告，全球丙肝感染者有1.85億人。2015年我國報告慢性丙肝患者有885萬。在全國31個省市160個疾病監(jiān)測點中采用多階段隨機抽樣方法，共計78746人調(diào)查結(jié)果，抗丙肝抗體陽性率平均為0.40%。在50-59歲老年人群中，最高的陽性率可達(dá)0.77%。另有報告稱，中國有近1000萬丙肝患者，但只有1%的患者得到治療。我國的情況與其他低流行度的國家不同, 如美國已呈現(xiàn)出通過DAAs的治療后，丙肝患者日益減少，控制了傳染源，減少丙肝的轉(zhuǎn)播，可使天下再無丙肝。[22]如果按照WHO制定的目標(biāo)，到2030年全球至少80%丙肝患者需要治療。我國治療丙肝的任務(wù)依然艱巨，而且費用也是巨大的[23]。

DAA藥品的費用比較昂貴，因此丙肝藥品治療總費用的控制至關(guān)重要。在美國每例丙肝患者治療費用至少要5萬元美金。臺灣地區(qū)健保局對DAA藥物的價格進(jìn)行談判，而且為該病設(shè)立了獨立的藥物預(yù)算。曾制定計劃每年治療1萬例丙肝患者，拿出8000萬美金預(yù)算。實施結(jié)果證明遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足治療的需求。[24]天津市醫(yī)療保險部門曾制定支付標(biāo)準(zhǔn)(cost per case)，每治療一例丙肝患者定額支付40,500元，醫(yī)院和患者采用哪種直接抗丙肝病毒的藥物則通過市場競爭來選擇。不同DAA的藥物和治療方案的選擇則由其臨床療效和價格來決定。