韓憲偉，王雪峰，李鐵男

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽 110032；2.遼寧省沈陽市第七人民醫(yī)院皮膚科 110003；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，沈陽 110032)

帶狀皰疹由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染機體所致，臨床上屬于常見的感染性皮膚病，主要引起皮損(水皰)和疼痛(神經(jīng)痛)兩大癥狀。通常認(rèn)為本病多數(shù)愈后終生免疫[1]。引起復(fù)發(fā)性帶狀皰疹的機制可能是VZV初次侵襲機體后，顱、脊髓神經(jīng)節(jié)內(nèi)“駐扎”該病毒，并相應(yīng)地產(chǎn)生一定抗體，當(dāng)機體由于某些特定原因免疫狀態(tài)降低后，病毒再度活躍，體內(nèi)抗體無力抵御，從而帶狀皰疹復(fù)發(fā)。筆者在臨床工作中觀察到合并其他疾病的帶狀皰疹患者日后更容易引起復(fù)發(fā)，而針對此類生存分析的研究過往文獻(xiàn)少有提及，因此本研究分析患者既往合并癥與帶狀皰疹復(fù)發(fā)的關(guān)系，運用生存分析探究影響復(fù)發(fā)性帶狀皰疹預(yù)后的危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2017年6月沈陽市第七人民醫(yī)院門診治療的復(fù)發(fā)性帶狀皰疹患者40例，失訪者2例，最終納入38例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《臨床皮膚病學(xué)》帶狀皰疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)既往均患過帶狀皰疹；(3)病程皆7 d以內(nèi)，且7 d內(nèi)未服用或外用抗病毒藥物；(4)自愿加入本課題組，遵守課題組規(guī)定，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有精神疾患或認(rèn)知功能障礙者；(2)瘢痕體質(zhì)者；(3)哺乳、妊娠期女性；(4)對干預(yù)治療不適應(yīng)者；(5)病情危重，器官衰竭，難以對治療效果及不良反應(yīng)作出準(zhǔn)確評價者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)試驗進行中，患者本人或家屬要求退出者；(2)復(fù)診或無法隨訪者；(3)未按要求進行用藥及依從性差者。其中男20例，女18例，中位年齡46歲；合并慢性疾病者13例，有腫瘤病史者18例，合并人免疫缺陷病毒(HIV)感染者4例，既往有器官移植者15例，截尾數(shù)據(jù)4例。

1.2方法 根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)收集門診治療復(fù)發(fā)性帶狀皰疹的患者，并用已形成的復(fù)發(fā)性帶狀皰疹調(diào)查登記表進行信息記錄，并錄入Excel，以患者接受治療的時間為起點，在第4、8、12個月進行電話隨訪，根據(jù)帶狀皰疹復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)了解患者是否再次復(fù)發(fā)。生存期為患者入組治療時間至帶狀皰疹復(fù)發(fā)、隨訪時間結(jié)束或至失訪的時間，如果在第1次隨訪時間內(nèi)出現(xiàn)失訪則剔除該病例，若在第1次隨訪結(jié)束后的隨訪內(nèi)出現(xiàn)失訪則按照截尾數(shù)據(jù)處理。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，Kaplan-Meier曲線進行單因素分析，Cox模型進行多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1復(fù)發(fā)性帶狀皰疹單因素相關(guān)分析 單因素分析顯示慢性內(nèi)科疾患、惡性腫瘤、HIV感染對帶狀皰疹復(fù)發(fā)的生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)生存曲線初步推測，帶狀皰疹未合并慢性內(nèi)科疾患、惡性腫瘤、HIV感染的生存曲線明顯高于合并對應(yīng)疾病患者(P<0.05)；帶狀皰疹有無合并器官移植患者未表現(xiàn)出顯著差異(P>0.05)，見表1、圖1～4。

圖1 有無合并慢性內(nèi)科疾患生存曲線

表1 終點事件影響因素單因素分析

表2 多因素COX回歸分析

圖2 有無合并惡性腫瘤生存曲線

圖3 有無合并HIV感染生存曲線

圖4 有無合并器官移植生存曲線

2.2復(fù)發(fā)性帶狀皰疹多因素COX回歸分析 慢性內(nèi)科疾患、惡性腫瘤、HIV感染為帶狀皰疹復(fù)發(fā)的危險因素，其COX回歸方程為h(t,x)=h0(t)exp(2.252X1+2.657X2+2.375X3)，見表2。

3 討 論

近年來，關(guān)于帶狀皰疹復(fù)發(fā)的報道逐漸增多，部分帶狀皰疹治愈后在一定因素影響下VZV仍可能再次被激活。HERNANDEZ等[3]關(guān)于1 103例帶狀皰疹患者的研究中復(fù)發(fā)率為9.30%。唐挺等[1]研究的復(fù)發(fā)率為2.08%(20/960)。通常認(rèn)為帶狀皰疹的患者治愈后可獲得終生免疫，復(fù)發(fā)率極低，若復(fù)發(fā)臨床癥狀會較嚴(yán)重，可伴有高熱、乏力、食欲不振等全身癥狀，往往此類患者具有嚴(yán)重的免疫功能缺陷。YAWN等[4]研究發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹疼痛時間超過1個月，免疫功能低下的人容易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)風(fēng)險與普通人無異。

目前關(guān)于帶狀皰疹復(fù)發(fā)的機制尚未明確?？赡茉蚴侨梭w免疫受損后，VZV特異性的細(xì)胞介導(dǎo)免疫(CMI)水平下降所致[5]。從組織學(xué)看，復(fù)發(fā)性帶狀皰疹發(fā)病主要表現(xiàn)為皮損和神經(jīng)元周圍淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，主要以T淋巴細(xì)胞為主，T淋巴細(xì)胞免疫功能下降會導(dǎo)致帶狀皰疹的發(fā)生[6]。且患者體內(nèi)CD4+/CD8+比例低于常人，其中CD3+T、CD4+T淋巴細(xì)胞指數(shù)降低明顯，CD8+T淋巴占比反向升高。CD4+T淋巴細(xì)胞與B細(xì)胞、輔助CD8+T淋巴細(xì)胞的作用相比較，CD4+T淋巴細(xì)胞作用最強，可能的機制為：(1)分泌的輔助性T1(Th1)細(xì)胞因子能誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞毒性細(xì)胞在發(fā)病部位匯集；(2)被感染的靶細(xì)胞在穿孔素與粒酶B介導(dǎo)下可以被CD4+T淋巴細(xì)胞直接殺死[7]。隨著免疫功能的下降，VZV特異T細(xì)胞的數(shù)目也表現(xiàn)出下降的趨勢，導(dǎo)致帶狀皰疹復(fù)發(fā)的風(fēng)險直線上升。

由于復(fù)發(fā)性帶狀皰疹患者發(fā)病率較低，標(biāo)本采集有一定困難，導(dǎo)致國內(nèi)外對于復(fù)發(fā)性帶狀皰疹有影響的報道存量較少。本研究首次通過生存分析的辦法研究慢性內(nèi)科疾病、惡性腫瘤、HIV感染等影響因素，雖然樣本量少，但為此類疾病治療、預(yù)后提供一定幫助。由于生存分析是同時考慮時間和結(jié)果的統(tǒng)計方法，因此能夠充分挖掘研究結(jié)果所獲取的訊息,更加正確地評比含有終檢數(shù)據(jù)的隨訪資料，對于研究帶狀皰疹的復(fù)發(fā)狀況，生存分析能夠更好地給予分析評價,為臨床提供一定的指導(dǎo)。作為前瞻性研究,得到的結(jié)果是科學(xué)的,結(jié)論更有說服力。

本研究多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，慢性內(nèi)科疾患、惡性腫瘤、HIV感染均對患者的生存時間有影響。關(guān)于慢性內(nèi)科疾患，糖尿病合并復(fù)發(fā)性帶狀皰疹較常見，應(yīng)引起臨床重視[8]。作為一種代謝性慢性非傳染性疾病，巨噬細(xì)胞功能、細(xì)胞免疫功能失常，人體免疫力低下，抵御反應(yīng)能力弱于以往，極易受到病毒感染引發(fā)帶狀皰疹[9]。一方面，血糖長期控制不理想的患者帶狀皰疹特異性T淋巴細(xì)胞免疫功能低下，局部的血液循環(huán)差，可誘導(dǎo)糖尿病患者復(fù)發(fā)帶狀皰疹。同時糖尿病擾亂代謝系統(tǒng)，影響蛋白質(zhì)代謝，致使免疫球蛋白、補體生成減少，降低了淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移率,致使機體免疫功能愈加低下，引起帶狀皰疹復(fù)發(fā)。另一方面，高血糖通過改變血漿滲透壓的作用抑制吞噬能力，促進病毒繁殖，造成皮膚感染概率大大增加。使得帶狀皰疹患者恢復(fù)緩慢,也使得帶狀皰疹存在復(fù)發(fā)可能。同樣作為慢性內(nèi)科疾病，冠狀動脈粥樣硬化心臟病、高血壓患者心腦系統(tǒng)供血供氧不足，機體免疫功能低于常人，當(dāng)病毒、壞死物質(zhì)、無氧產(chǎn)物等因子入侵后，潛伏在心腦血管神經(jīng)節(jié)內(nèi)的VZV激活、復(fù)燃，從而引發(fā)帶狀皰疹，甚至復(fù)發(fā)。

惡性腫瘤合并帶狀皰疹的發(fā)病趨勢近幾年有所上升。本次研究結(jié)果也體現(xiàn)了帶狀皰疹合并惡性腫瘤具有復(fù)發(fā)率高、生存時間短的特點。中晚期的惡性腫瘤患者,腫瘤侵蝕機體較嚴(yán)重,免疫力遠(yuǎn)低于常人,再接受多頻次放、化療或其他抗腫瘤的免疫抑制措施,造成食欲大幅度減退，疲乏無力，免疫功能進一步下降,因此比正常人更容易復(fù)發(fā)[10]。

HIV感染者患帶狀皰疹的發(fā)病率超出正常人群10倍加，同樣復(fù)發(fā)性帶狀皰疹的患病率也超過正常人[11]。HIV感染/獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者的免疫系統(tǒng)遭到破壞，細(xì)胞免疫功能受到抑制，CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)斷崖式下降，使人體對VZV缺乏正常免疫功能[12-13]。此外HIV具有親神經(jīng)性、親淋巴性[14]，可激活潛伏的VZV，這些都導(dǎo)致了帶狀皰疹的發(fā)生、復(fù)發(fā)。丁媛等[15]對27例帶狀皰疹合并HIV感染患者進行觀察，檢驗外周血淋巴細(xì)胞亞群，最終結(jié)果示CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)值均明顯降低，復(fù)發(fā)率為18.5%。

綜上所述，復(fù)發(fā)性帶狀皰疹發(fā)病率較低、預(yù)后較差。慢性內(nèi)科疾病、惡性腫瘤、HIV感染均會對患者生存時間造成影響。本研究具有局限性：(1)對于如何更好地預(yù)防本病復(fù)發(fā)，仍需進一步探討；(2)樣本量較小，期待今后大樣本量研究，對不足之處進行完善補充。