錢蘇波 沈海波 葉定偉 葉明 王輝 傅宏亮 蔣馬偉 齊雋

轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）幾乎是所有前列腺癌進展的必經(jīng)階段，且目前尚無規(guī)范有效的治療方案。雖然目前報道有較多的治療方式選擇，但仍存在如治療時機、治療選擇和順序、聯(lián)合治療以及療效評價等問題。本研究旨在探討mCRPC患者的規(guī)范化、個體化治療，并分享多學(xué)科協(xié)作體系（multidisciplinary treatment，MDT）的診治經(jīng)驗。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

患者，男性，84歲，因“確診前列腺癌8年余”于2017年12月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院。2009年8月患者因“進行性排尿困難伴夜尿增多1年余，加重半年”于外院就診，住院期間檢查總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）為48.92 ng/mL，未行前列腺穿刺。因考慮前列腺癌可能性大，且為改善排尿癥狀行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)（transurethral resection of prostate，TURP）+雙側(cè)睪丸切除術(shù)，術(shù)后病理提示前列腺腺癌，Gleason評分為（4+4）分。術(shù)后骨掃描等影像學(xué)檢查未見明顯轉(zhuǎn)移證據(jù)，患者口服比卡魯胺（康士得）100 mg/天，前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）呈進行性下降，術(shù)后3個月復(fù)查tPSA為0.12 ng/mL，遂停用比卡魯胺。后定期復(fù)查tPSA維持在0.1 ng/mL左右。2014年2月起患者PSA出現(xiàn)反復(fù)波動，先后口服比卡魯胺50 mg/天，行前列腺放射性粒子植入治療，前列腺區(qū)域總劑量為30 Gy（3 Gy/次×10次）的局部放療，更換比卡魯胺改為氟他胺（福至爾）以及比卡魯胺增加劑量至100 mg/天等治療，PSA仍無明顯緩解。2017年10月復(fù)查tPSA為6.14 ng/mL，遂換用阿比特龍（印度Glenmark公司）治療，PSA仍無明顯下降。2017年11月復(fù)查tPSA為9.05 ng/mL，病程中tPSA變化見圖1，血清睪酮為0.49 ng/mL，骨掃描提示左側(cè)股骨下段骨形成活躍?；颊咴诓〕讨?，一般情況良好，查體無明顯陽性體征，僅近一周偶有血便外無特殊不適主訴。

1.2 治療方法

根據(jù)患者病程及實驗室和影像學(xué)檢查，診斷為mCRPC。經(jīng)MDT討論后予以：1）口服阿比特龍1000mg/天，密切監(jiān)測PSA及睪酮變化，進一步評估阿比特龍療效及不良反應(yīng)；2）配合使用拄拐、左下肢長骨支架等物理性預(yù)防措施，并聯(lián)合使用唑來膦酸預(yù)防骨不良事件（skeletalrelated events，SREs）的發(fā)生；3）對左股骨下段轉(zhuǎn)移病灶進行局部放療，總劑量為30 Gy（3 Gy/次×10次）。

2 結(jié)果

入院后患者復(fù)查tPSA為8.52 ng/mL。18F-PSMAPET/CT檢查提示，腹主動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)，直徑最大者為10 mm，代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移；左股骨下段轉(zhuǎn)移；前列腺（前葉）復(fù)發(fā)可能（圖2）?；颊咧委?個月后（2018年2月），tPSA逐漸下降，降為2.86 ng/mL，4個月后（2018年4月）已下降至1.29 ng/mL?；颊呶丛僖娧?，無明顯骨痛、關(guān)節(jié)腫脹等不適，未見明顯不良反應(yīng)。

圖1 病程中患者tPSA變化情況

圖2 18F-PSMA-PET/CT檢查結(jié)果

3 討論

個體化治療是mCRPC未來的發(fā)展趨勢，平衡療效和不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生應(yīng)重點考慮的問題。開展MDT有利于制定規(guī)范化、個體化的治療方案，探討針對mCRPC患者更有效的治療方法，從而使更多患者獲益。

泌尿外科醫(yī)師：去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate，CRPC）根據(jù)歐洲泌尿外科學(xué)會（EAU）指南（2017年）［1］定義為血清睪酮達到去勢水平（＜50 ng/dL或1.7 nmol/L）且滿足以下條件之一：1）生化復(fù)發(fā)（間隔1周連續(xù)3次PSA升高，較最低值升高2個50%且PSA＞2 ng/mL）；2）放射學(xué)進展：出現(xiàn)新的病灶（骨掃描出現(xiàn)2處或以上病灶，或根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)軟組織病灶增大）。

關(guān)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療目前認為主要包括3個方面：原發(fā)病灶局部治療（根治性手術(shù)或放療）、轉(zhuǎn)移病灶治療以及系統(tǒng)性化療和激素治療［2］。對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌而言，最重要的治療方式目前仍為系統(tǒng)性治療。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2017年）推薦，多西他賽、Sipuleucel-T、阿比特龍+潑尼松以及恩雜魯胺等均可用于無癥狀或有輕微癥狀，未接受多西他賽化療mCRPC患者的治療。研究證實［3］，阿比特龍能顯著改善無癥狀或有輕微癥狀的mCRPC患者的生存獲益，顯著減緩疼痛癥狀的進展，推遲化療和阿片類鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用，并推遲ECOG評分的惡化。此外，越來越多的證據(jù)顯示，早期聯(lián)合多西他賽化療，甚至在激素敏感性階段聯(lián)合多西他賽治療，能明顯改善患者的總生存時間（overall survival，OS）及疾病特異性生存時間（disease specific survival，DSS）［4-5］。甚至有研究證實，阿比特龍聯(lián)合多西他賽化療能進一步延長患者的OS［6］。此外，de Bono等［7］研究發(fā)現(xiàn)，阿比特龍治療失敗的mCRPC患者仍能從多西他賽化療中獲益。

對轉(zhuǎn)移性前列腺癌行原發(fā)病灶減瘤治療越來越引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。目前，關(guān)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌行原發(fā)病灶局部治療有6篇報道，其中最近的1篇報道發(fā)表于2017年。SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計了2004年至2013年行內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者為13 692例，其中行根治性手術(shù)313例、近距離放療161例以及未行手術(shù)或放療13 218例。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶局部治療相比于無局部治療的患者具有更低的腫瘤特異性死亡率（cancer specific mortality，CSM），特別是對于Gleason評分≤7分、腫瘤TNM分期低于cT3、M1a期以及已婚的患者［8］。然而，EAU指南（2017年）［1］也指出，去勢治療聯(lián)合任意局部治療，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中僅作為臨床研究開展（推薦等級A）。

結(jié)合該患者病情，可考慮在維持或加強去勢治療的基礎(chǔ)上繼續(xù)使用阿比特龍治療。此外，可考慮在現(xiàn)階段聯(lián)合使用多西他賽化療，或在阿比特龍治療失敗后選用多西他賽化療，也可嘗試Spiculeucel-T或恩雜魯胺治療。然而，因患者高齡，既往有TURP、放射性粒子植入和前列腺區(qū)外放療病史，若行減瘤治療，則手術(shù)難度較大且存在一定手術(shù)風(fēng)險與并發(fā)癥，需謹慎選擇。

放療科醫(yī)師：文獻報道，90%mCRPC患者存在骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移病灶易導(dǎo)致包括病理性骨折等SREs的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。因此，對于mCRPC患者應(yīng)常規(guī)治療骨轉(zhuǎn)移病灶，以減少SREs的發(fā)生［9］。結(jié)合該患者病史，首先需完善股骨MRI檢查，明確有無骨髓受累，并且可配合使用拄拐、下肢長骨支架等物理方法預(yù)防SREs的發(fā)生。針對骨轉(zhuǎn)移病灶，目前最常用的藥物為雙磷酸鹽。雙膦酸鹽被認為可延緩SREs及病理性骨折的發(fā)生，但對疾病整體進展、預(yù)防骨轉(zhuǎn)移、OS等方面并無明顯改善。針對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶除用雙膦酸鹽治療外也可嘗試使用地諾單抗（denosumab）。研究證明，與安慰劑相比，地諾單抗可顯著提高無骨轉(zhuǎn)移生存時間，延緩新發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)生［10］，且與雙膦酸鹽相比，能顯著延長進展至第一次SREs的時間［11］。

近年來，隨著轉(zhuǎn)移性前列腺癌系統(tǒng)性治療方式的發(fā)展，患者OS明顯改善，但轉(zhuǎn)移病灶的姑息性放療仍具有不可忽視的作用。局部放療可有效控制骨轉(zhuǎn)移病灶，減少SREs的發(fā)生，是目前普遍認同的觀點。Nieder等［12］研究發(fā)現(xiàn)，對于骨轉(zhuǎn)移病灶，在全身系統(tǒng)性治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合姑息放療可明顯提高患者的OS。但事實上，關(guān)于骨轉(zhuǎn)移病灶局部放療對患者的生存獲益，目前仍存在爭議。此外，也有研究證實［13］，對于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的局部放療是一種安全的治療方式，且能顯著延長患者疾病無進展生存，及無二線系統(tǒng)性治療生存時間（secondline systemic treatment-free survival）。

結(jié)合該患者病情，對左股骨下段轉(zhuǎn)移病灶進行局部放療（推薦3 Gy/次×10次）是合理的。也可嘗試行腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的局部放療。此外，應(yīng)完善股骨MRI檢查，明確有無骨髓受累，并繼續(xù)輔以拄拐、下肢長骨支架等物理性預(yù)防措施，聯(lián)合使用唑來膦酸，預(yù)防SREs的發(fā)生。

核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師：目前常規(guī)影像學(xué)檢查對前列腺癌轉(zhuǎn)移病灶的檢出率并不高，如CT/MRI的敏感度約41.7%、特異度約85.5%；11C-Choline-PET/CT的敏感度及特異度也僅為19%～60%及95%～97%［14］。近年來，PSMAPET/CT、PSMA-PET/MRI被逐漸廣泛應(yīng)用于前列腺癌的病情評估。有研究報道［15］，PSMA-PET/CT、PSMA-PET/MRI對前列腺原發(fā)病灶的檢出敏感度及特異度分別約為75.0%及98.8%，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出敏感度及特異度約為75.0%及98.8%，對骨轉(zhuǎn)移的檢出敏感度及特異度為98.7%～100%及86.7%～89.3%。結(jié)合該患者病史，18F-PSMA-PET/CT診斷腹主動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左股骨下段轉(zhuǎn)移以及前列腺（前葉）復(fù)發(fā)基本明確。

對于mCRPC患者，放射性藥物治療也是一種可選的合理治療方式。223Ra是目前較新的放射性核素，通常為每個月靜脈注射1次，共6個周期。作為一種α放射性同位素，223Ra能誘導(dǎo)雙鏈DNA裂解，且組織穿透性較?。ù┩妇嚯x＜10個細胞直徑），因此具有高效殺死骨轉(zhuǎn)移病灶而對骨髓毒性較小的特點。研究證實［16］，6個周期的223Ra治療能為mCRPC患者帶來生存獲益，減少SREs的發(fā)生，且具有較少的不良反應(yīng)［16］。也有研究報道［17］，223Ra聯(lián)合阿比特龍、恩雜魯胺以及地諾單抗，可進一步延長患者的OS。此外，153Sm-EDTMP、177Lu、89Sr等［18］放射性核素也被證明可用于治療前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移病灶。結(jié)合該患者病情，當(dāng)其他常規(guī)治療方式均無效時，可以考慮采用上述新型放射性核素治療。

綜上所述，本例患者后續(xù)可繼續(xù)維持當(dāng)前治療，并適時行影像學(xué)復(fù)查，評價相關(guān)病灶的變化情況，可考慮以18F-PSMA-PET/CT作為評估手段。也可選擇采納如下治療方案：1）根據(jù)病情演變，決定是否聯(lián)合多西他賽全身化療；2）換用恩雜魯胺治療；3）Sipuleucel-T細胞免疫治療以及行放射性核素治療（如223Ra、177Lu等）；4）必要時考慮腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的局部放療。