王婧妍， 初建平， 趙靜， 李欣蓓， 王玉亮， 嚴(yán)序

腦膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的80%[1]，腫瘤的預(yù)后與腫瘤分級顯著相關(guān)，準(zhǔn)確對腫瘤進(jìn)行分級對指導(dǎo)治療及預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。膠質(zhì)瘤分級的金標(biāo)準(zhǔn)仍基于腫瘤的組織學(xué)和免疫組化特征，必須依賴活檢或手術(shù)切除腫瘤的侵入式操作。相比之下，磁共振成像技術(shù)如擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)等非侵入式檢查能更廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，在膠質(zhì)瘤的分級應(yīng)用中亦有較多報道，它們在術(shù)前對膠質(zhì)瘤分級均具有一定的價值[2-4]。但DTI和DKI都不能解釋腫瘤生長和轉(zhuǎn)化期間發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。神經(jīng)突起方向離散度與密度成像(neuronal-oriented dispersibility and density imaging，NODDI)是一種基于磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)的新興成像方法，可用于評估軸突和樹突微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，可以反映腦組織中不同組織的信息，它是DWI技術(shù)的擴(kuò)展，對腦組織的變化比DWI和DTI更敏感。它可以更直接、更具體地測量組織微結(jié)構(gòu)，彌補(bǔ)了DTI和DKI的局限性。NODDI的代表性參數(shù)是神經(jīng)突內(nèi)體積分?jǐn)?shù)(ficvf)和神經(jīng)突方向離散度(ODI)。近年來，NODDI已被初步應(yīng)用于臨床研究，如腦卒中[5]、帕金森病[6]、局灶性腦皮層發(fā)育不良[7]等。Wen等[8]通過7T MRI多回波段成像探討了NODDI在膠質(zhì)瘤分級的可行性。本研究嘗試通過定量NODDI參數(shù)研究不同級別的膠質(zhì)瘤腫瘤實(shí)性區(qū)域和瘤周水腫區(qū)域，從分子水平分析NODDI參數(shù)在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級中的應(yīng)用價值。

材料與方法

1.一般資料

回顧性分析2015年4月-2016年4月的29例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的腦膠質(zhì)瘤患者，男18例，女11例，平均年齡45歲。按照2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)腦腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)，低級別膠質(zhì)瘤13例，男性9例，女性6例，高級別膠質(zhì)瘤16例，男9例，女5例。

2.檢查方法

所有患者于術(shù)前均采用Siemens Magnetom Trio 3.0T MR掃描儀，12通道頭線圈進(jìn)行掃描，常規(guī)序列包括頭顱平掃和增強(qiáng)，后行軸位高級擴(kuò)散掃描。橫軸面T1WI(SE，TR 400 ms，TE 8.9 ms，視野230 mm×230 mm，層厚5.0 mm，層間距0.5 mm，層數(shù)19)、橫軸面T2WI(FSE，TR 4000 ms，TE 100 ms，視野230 mm×230 mm，層厚5.0 mm，層間距0.5 mm，層數(shù)19)、冠狀面T2WI-FLAIR(TR 9000 ms，TE 110 ms，TI 2500 ms，視野230 mm×230 mm，層厚6.0 mm，層間距1.2 mm，層數(shù)20)。增強(qiáng)掃描后矢狀面3D-T1WI(MPRAGE，TR 1750 ms，TE 2.88 ms，視野260 mm×260 mm，TI 900 ms，層厚0.7 mm，層數(shù)256)，增強(qiáng)掃描MR對比劑使用釓噴酸葡胺注射液(Gd-DTPA，拜耳)，劑量0.1 mmol/kg。DKI掃描參數(shù)：TR 8700 ms，TE 88 ms，視野220 mm×220 mm，層厚4.0 mm，b值為0、1000、2000 s/mm2，每個非零b值30個方向，DKI采集時間為6 min 3 s。

3.數(shù)據(jù)分析

將掃描得到的DKI中的DICOM文件轉(zhuǎn)換成4dNIfTI文件，在Matlab Toolbox(Version 7.11.0.584)中使用NODDI編程軟件后處理得到ficvf圖和ODI圖。

興趣區(qū)(ROI)的選?。河?名高年資放射科醫(yī)生共同分析圖像，意見有分歧時協(xié)商后達(dá)成一致，采用Image J(Version 1.46r)圖像處理軟件，選擇腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)較大層面及瘤周水腫區(qū)域(離腫瘤強(qiáng)化邊界1 cm范圍)進(jìn)行ROI的勾畫，腫瘤實(shí)質(zhì)有強(qiáng)化的病例以3D-T1WI重建后配準(zhǔn)圖為參考，腫瘤實(shí)質(zhì)無強(qiáng)化或強(qiáng)化輕微的病例以配準(zhǔn)后的T2-FLAIR圖為參考，結(jié)合Image J軟件中的自動閾值選擇工具和魔法工具，盡量避開水腫區(qū)和壞死囊變區(qū)，對同一層面的所有腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)進(jìn)行勾畫，每例腫瘤選取腫瘤最大的幾個相鄰層面并每層勾畫6～10個ROI，同時在對應(yīng)層面的對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)(normal appearing white matter，NAWM)分別選取6～10個ROI，每個ROI大小100～150 mm2，分別測定ficvfmean、ficvfmin、ficvfmax、ODImean、ODImin、ODImax值。

4.統(tǒng)計分析

將測得的數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件，對高、低級別膠質(zhì)瘤的各參數(shù)值行Mann-Whitney U檢驗及ROC曲線分析，數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位間距)表示，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

29例腦膠質(zhì)瘤患者中，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤Ⅱ-Ⅲ級5例(圖1)、星形細(xì)胞瘤Ⅱ-Ⅲ級8例(圖2)、間變性膠質(zhì)瘤Ⅲ級5例、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Ⅳ級11例。

16例高級別膠質(zhì)瘤和13例低級別膠質(zhì)瘤腫瘤實(shí)性區(qū)域ficvfmean、ficvfmin、ficvfmax、ODImean、ODImin、ODImax值見表1。ROC曲線下面積分別為0.81、0.72、0.81、0.65、0.62、0.59(P均<0.05，圖3)。高、低級別膠質(zhì)瘤組腫瘤實(shí)性區(qū)域ficvf各參數(shù)值均較正常對照區(qū)低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。高級別膠質(zhì)瘤組腫瘤實(shí)性區(qū)域ficvf、ODI各參數(shù)值均高于低級別組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中ficvfmean診斷價值最高，ROC曲線下面積為0.81，特異度為82%)。

圖1 左側(cè)額顳島葉間變性少突膠質(zhì)瘤Ⅲ級。a) 后處理后得到的ficvf圖； b) 后處理后得到的ODI圖； c) T2WI示腫塊呈混雜高信號(箭)，前方見稍高信號結(jié)節(jié)，病灶周圍見水腫帶； d) 增強(qiáng)掃描是腫塊不均勻強(qiáng)化(箭)，前方結(jié)節(jié)均勻強(qiáng)化。 圖2 左側(cè)顳頂葉肥胖型星形細(xì)胞瘤Ⅱ級。a) 后處理后得到的ficvf圖； b) 后處理后得到的ODI圖； c) T2WI示腫塊呈混雜高信號(箭)，周圍見水腫帶，左側(cè)腦室受壓、變窄；d)增強(qiáng)掃描示腫塊環(huán)形強(qiáng)化(箭)。

16例高級別膠質(zhì)瘤和13例低級別膠質(zhì)瘤瘤周水腫區(qū)域的ficvfmax、ODImean和ODImax值見表2。高、低級別膠質(zhì)瘤組瘤周水腫區(qū)域ficvf、ODI各參數(shù)值均較正常對照區(qū)低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；高級別膠質(zhì)瘤組瘤周水腫區(qū)域ficvf、ODI各參數(shù)值均高于低級別組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中ficvfmax診斷價值最高，ROC曲線下面積為0.61，特異度為86%。

表1 高、低級別膠質(zhì)瘤腫瘤實(shí)性區(qū)域ficvf和ODI參數(shù)值

表2 高、低級別膠質(zhì)瘤腫瘤瘤周水腫區(qū)域ficvf和ODI參數(shù)值

討 論

目前DTI是臨床上應(yīng)用較廣泛的檢查大腦微觀組織結(jié)構(gòu)的方法。它的應(yīng)用前提是水分子擴(kuò)散呈高斯分布，即生物組織中水分子以自由、非受限的形式進(jìn)行擴(kuò)散運(yùn)動。然而，DTI無法充分描述水在復(fù)雜大腦組織中的擴(kuò)散行為，缺乏特異性，不能正確地分析白質(zhì)纖維交叉和分叉，對各向同性組織(如灰質(zhì))的微觀結(jié)構(gòu)的敏感性不高。Zhang等[9]提出NODDI，它是基于水分子受阻和受限擴(kuò)散模型發(fā)展的，采用三室生物物理組織模型來區(qū)分細(xì)胞內(nèi)(被神經(jīng)突膜限制的空間)、細(xì)胞外(神經(jīng)突起周圍空間，包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、灰質(zhì)中的細(xì)胞體等)和腦脊液三種微結(jié)構(gòu)環(huán)境，能夠推斷和量化神經(jīng)突的方向和結(jié)構(gòu)(軸突和樹突)。NODDI最初應(yīng)用于正常人群的大腦年齡相關(guān)研究，反映了人類大腦發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)微結(jié)構(gòu)變化的衰老過程。但NODDI在腦腫瘤的應(yīng)用剛剛起步，有待將來更詳細(xì)、深入的研究。

圖3 高、低級別膠質(zhì)瘤腫瘤實(shí)性區(qū)域的ROC曲線顯示ficvfmean和ficvfmax曲線下面積最大。

在本研究中，NODDI提供了腦組織變化的微結(jié)構(gòu)信息。高、低級別膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞在腫瘤實(shí)性區(qū)域引起組織結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致水分子擴(kuò)散的能力發(fā)生變化，其原因很可能和腫瘤細(xì)胞的密度有關(guān)。主要是由于腦腫瘤的惡性程度越高，腫瘤細(xì)胞數(shù)越多，軸突密度越高，水分子運(yùn)動受阻的幾率越高。而沿著神經(jīng)纖維侵襲生長的腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)突起周圍空間的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞共存，屬于細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，組織中水分子擴(kuò)散能力主要取決于其細(xì)胞外部分[10-11]，與低級別膠質(zhì)瘤相比，高級別膠質(zhì)瘤具有更高的細(xì)胞密度、核異形性、內(nèi)皮增殖和微血管密度，可通過阻斷和限制擴(kuò)散來限制水分子各向同性擴(kuò)散運(yùn)動，故高級別膠質(zhì)瘤組腫瘤實(shí)性區(qū)域ficvf、ODI各參數(shù)均高于低級別組。當(dāng)正常細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞代替時，細(xì)胞內(nèi)水分子擴(kuò)散受限，故高、低級別膠質(zhì)瘤組腫瘤實(shí)性區(qū)域ficvf各參數(shù)值均較正常對照區(qū)低。膠質(zhì)瘤瘤周水腫除血管源性水腫外，還包括大量浸潤性腫瘤細(xì)胞生長，故高、低級別膠質(zhì)瘤組瘤周水腫區(qū)域ficvf各參數(shù)值均較正常對照區(qū)低。

本研究對比了NODDI參數(shù)ficvf和ODI在腦膠質(zhì)瘤分級應(yīng)用中的價值，發(fā)現(xiàn)高級別膠質(zhì)瘤組腫瘤實(shí)性區(qū)域ficvf、ODI各參數(shù)均高于低級別組，提示級別更高的膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞增殖更活躍、組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度更高，表明NODDI可反映組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，NODDI具有以下優(yōu)勢：①NODDI在微觀結(jié)構(gòu)中從白質(zhì)擴(kuò)展到灰質(zhì)，并可以定量評估樹突的分布，故可以反映大腦皮質(zhì)和灰質(zhì)核團(tuán)的復(fù)雜性[12]。②NODDI將擴(kuò)散成像的應(yīng)用從過于理想的數(shù)學(xué)模型擴(kuò)展到更接近人類大腦真實(shí)結(jié)構(gòu)的生物物理模型，可以更準(zhǔn)確地解釋生物組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜度[13]。

本研究有兩大局限性：第一，樣本量較小，沒有I級膠質(zhì)瘤的數(shù)據(jù)，涵蓋所有對于膠質(zhì)瘤內(nèi)精細(xì)結(jié)構(gòu)的描述仍需擴(kuò)展，有待今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來進(jìn)行研究。第二，后處理步驟繁瑣、時間較長，不能及時為臨床提供分析結(jié)果。

綜上所述，NODDI的腫瘤實(shí)質(zhì)定量指標(biāo)和部分瘤周水腫的定量指標(biāo)可以幫助膠質(zhì)瘤的分級，其中腫瘤實(shí)質(zhì)的ficvfmean敏感度較高，ficvfmax特異度較高。