李曾 廖洪 毛頓 譚政 吳毅 肖英明 楊盛柯 鐘磊 陳勇吉

原發(fā)性前列腺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)是一種十分罕見(jiàn)的前列腺惡性腫瘤，惡性程度高，進(jìn)展迅速，易早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，其生物學(xué)特點(diǎn)及診療不同于普通前列腺腺癌，國(guó)內(nèi)外報(bào)道少，且無(wú)大宗研究對(duì)其進(jìn)行總結(jié)。我院近期收治原發(fā)性前列腺LCNEC患者1例，采用CAB(抗雄激素+藥物去勢(shì))聯(lián)合化療治療，病情緩解，目前處于治療隨訪中，我們結(jié)合國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的14例資料，對(duì)其臨床病理特征和治療預(yù)后等進(jìn)行回顧性分析。

對(duì)象與方法

一、病例收集

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)使用“中國(guó)知網(wǎng)”、“萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)”、“維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)”等進(jìn)行系統(tǒng)檢索，關(guān)鍵詞為“前列腺癌”和“大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌”；國(guó)外文獻(xiàn)使用“PubMed”、“醫(yī)知網(wǎng)”、“OVID”、“EBSCO”等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，關(guān)鍵詞為“Prostate cancer”和“Large cell neuroendocrine carcinoma”，針對(duì)篇名和摘要進(jìn)行篩選，時(shí)限從1997年至2017年。檢索到國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)為0篇，國(guó)外文獻(xiàn)為9篇[1-9]，發(fā)表時(shí)間分布在2000年至2015年。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診的原發(fā)性前列腺LCNEC 報(bào)道；排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性前列腺LCNEC。初步篩選16例，其中2例因未行免疫組化確診排除，最終符合條件的有14例，連同我院收治的1例病例總共15例，其中前列腺腺癌伴L(zhǎng)CNEC 2例，新發(fā)的LCNEC 3例。

二、一般資料

15例中，1例具有前列腺癌家族史(祖父和父親)；發(fā)病年齡43～81歲，平均67.2歲；臨床癥狀多以下尿路梗阻、刺激癥狀或血尿?yàn)橹?，部分伴有骨轉(zhuǎn)移引起的癌痛，1例表現(xiàn)為腸梗阻(腹痛、腹脹)，1例合并雙腎積水；9例既往有前列腺腺癌病史，其中1例接受根治性前列腺切除術(shù)(RP)，2例接受過(guò)放療，8例接受過(guò)內(nèi)分泌治療[手術(shù)去勢(shì)1例，藥物治療7例,其中1例不詳、2例單純使用促黃體生成激素釋放激素類似物(LHRHa)、4例使用抗雄藥物+LHRHa]，內(nèi)分泌治療時(shí)間從2年～5年不等，平均約2.7年；6例既往無(wú)腺癌病史，為新發(fā)，單純性3例，混合性(伴腺癌)3例；PSA方面，除3例未提及外，余12例的PSA從<0.01 ng/ml～170 ng/ml不等(9例<10 ng/ml，3例>10 ng/ml)；Gleason評(píng)分，除3例單純性LCNEC不適用和3例未提及外，余9例均在7～10分之間，平均8.5分，屬于高危。LCNEC診斷方法：其中經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(TURP)標(biāo)本診斷8例，前列腺穿刺活檢診斷4例，腹腔轉(zhuǎn)移灶和盆腔腫塊活檢診斷各1例，前列腺根治術(shù)后標(biāo)本診斷1例(表1)。

三、研究方法和數(shù)據(jù)分析

收集15例前列腺LCENC患者的臨床病理資料，包括發(fā)病年齡、是否新發(fā)、是否合并腺癌、診斷LCENC時(shí)PSA的水平、伴有腺癌的Gleason評(píng)分、是否有內(nèi)分泌治療史及具體內(nèi)容、診斷方法、病理學(xué)檢查結(jié)果、治療方案和隨訪生存情況等，回顧性總結(jié)分析其病理特征和治療預(yù)后等。應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存數(shù)據(jù)分析使用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析。

結(jié) 果

一、前列腺LCNEC患者的病理特征

15例中，12例(80.0%)混有腺癌成分(其中3例為新發(fā))，3例(20.0%)為單純性。免疫組化指標(biāo)：CgA陽(yáng)性12例(80.0%)，其中(++)4例(33.3%)、(+)6例(50.0%)、局灶(+)2例(16.7%)；(-)3例(20.0%)。Syn陽(yáng)性11例(73.3%)，其中(++)5例(45.4%)、(+)3例(27.3%)、局灶(+)3例(27.3%)；(-)4例(26.7%)。CD56/NCAM，除外未做2例，余13例中陽(yáng)性10例(76.9%)，其中(++)7例(53.8%)、(+)3例(23.1%)；(-)3例(23.1%)。PSA，除外未做2例，余13例中(-)8例(61.5%)、(+)2例(15.4%)、局灶(+)3例(23.1%)。PSAP，除外未做4例，余11例中陽(yáng)性7例(63.6%)，其中(++)1例(9.0%)、(+)4例(36.4%)、局灶(+)2例(18.2%)；(-)4例(36.4%)。P504S/AMACR，除外未做7例，余8例均為陽(yáng)性，其中(++)7例(87.5%)、(+)1例(12.5%)(表2)。

表1 15例前列腺LCNEC患者的一般臨床資料

#：放療史；##：根治手術(shù)史；&：家族史；*：我院的病例

表2 15例前列腺LCNEC患者的免疫組化結(jié)果

*：我院的病例

二、前列腺LCNEC患者的治療和轉(zhuǎn)移情況

15例中，姑息對(duì)癥手術(shù)和對(duì)癥治療各1例；放療1例；內(nèi)分泌治療3例(其中比卡魯胺+戈舍瑞林2例，手術(shù)去勢(shì)1例)；全身化療7例(其中米托蒽醌方案1例，卡鉑+VP-16方案3例，順鉑+VP-16方案2例，卡鉑+VP-16+米托蒽醌方案1例)；化療(順鉑+VP-16方案)聯(lián)合內(nèi)分泌治療1例(我院的病例)；化療(順鉑+VP-16+紫杉醇方案)聯(lián)合內(nèi)分泌治療和RP 1例。15例患者診斷前列腺LCNEC 時(shí)均有轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位主要集中在骨，腹、盆腔淋巴結(jié)，肝臟，肺，腦等(表3)。

表3 15例前列腺LCNEC患者的治療和轉(zhuǎn)移情況

*：我院的病例；RLRP：機(jī)器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)；PLND：盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)

三、前列腺LCNEC患者的生存情況

我院的病例仍在隨訪中，現(xiàn)已存活6個(gè)月，另外14例中，1例在隨訪3個(gè)月后失訪，2例生存分別超過(guò)15和30個(gè)月，11例最終均因轉(zhuǎn)移死亡，生存時(shí)間從3周到19個(gè)月不等。總體預(yù)后差，平均生存時(shí)間<1年(11.5個(gè)月)，中位生存時(shí)間約8個(gè)月(圖1)。

圖1 15例患者的總生存情況(Kaplan-Meier分析)

討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors, NETs)是指起源于不同器官神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一種罕見(jiàn)惡性腫瘤，能夠合成和分泌胺及多胺激素，可發(fā)生于全身任何器官，最常見(jiàn)于胃腸道(74%)和肺(10%)，發(fā)生于泌尿生殖系的少見(jiàn)[10]。根據(jù)病理特點(diǎn)和轉(zhuǎn)歸，通常分為分化好的類癌、不典型類癌以及分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)，后者包括小細(xì)胞癌(small cell carcinoma, SCC)和大細(xì)胞癌[11]。前列腺的惡性腫瘤95%都是腺癌，NETs發(fā)病率低，在0.5%左右，且以類癌和SCC居多，LCNEC罕見(jiàn)，LCNEC還可能同SCC和腺癌同時(shí)發(fā)生，其可看作是腺癌和SCC之間的一個(gè)過(guò)渡類型[12]。最新的前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化分類包括[13]：①常見(jiàn)的前列腺腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌分化；②腺癌與Paneth細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化；③類癌腫瘤；④SCC；⑤大細(xì)胞癌；⑥混合型(小細(xì)胞或大細(xì)胞)NEC和腺泡腺癌。大約10%～32.5%的前列腺癌組織中會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞通常不表達(dá)雄激素受體(AR)和PSA，能分泌如CgA、Syn、NSE、CT、5-HT等多種生物活性物質(zhì)，在細(xì)胞生長(zhǎng)的多個(gè)環(huán)節(jié)起調(diào)控作用，影響腫瘤的生物學(xué)行為[14]。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)>50%并具有NEC的特定結(jié)構(gòu)，才能診斷為前列腺NEC。

關(guān)于前列腺LCNEC的起源和發(fā)病機(jī)制尚不甚清楚，臨床上前列腺LCENC大部分發(fā)生在ADT后一段時(shí)間或伴有腺癌[1,5]，始發(fā)即為且單純者罕見(jiàn)[6-8]，可能是ADT導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)增加，誘導(dǎo)其活性從而導(dǎo)致腺癌ADT后發(fā)生NEC?；蚩赡軄?lái)源于非神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[15]。目前普遍認(rèn)為NEC起源于前列腺的多能干細(xì)胞，具有多向分化潛能，可分化為腺癌或LCNEC、SCC等類型[16]。研究表明NEC和腺癌可能存在一個(gè)共同的克隆起源，前者常常有AR、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)基因表達(dá)的缺失和N-Myc PI3K通路的激活，還可能涉及P53信號(hào)途徑的失活或克隆轉(zhuǎn)變[17]。LCNEC和SCC比腺癌細(xì)胞存在更多的基因變異，LCNEC和SCC中的UBE2C基因表達(dá)上調(diào)，不表達(dá)AR、RB1、CCND1[18]。從腺癌發(fā)展為NEC的患者中，有65%存在AURKA和MYCN基因擴(kuò)增現(xiàn)象，兩者共同誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌表型[19]。綜合分析，大多數(shù)前列腺LCNEC可能來(lái)源于小部分非神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞在ADT治療選擇壓力下的克隆進(jìn)展和進(jìn)化，新發(fā)的LCNEC可能是由于局部神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的直接惡性轉(zhuǎn)變機(jī)制[3-4]。本文分析的15例LCNEC中，9例有ADT史或診斷時(shí)伴有腺癌(3例)，占80.0%，新發(fā)的單純性LCNEC只有3例(20.0%)。

LCNEC的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，主要有排尿困難、尿頻、尿急、血尿等，也可表現(xiàn)為會(huì)陰部脹痛不適、肛門(mén)墜脹等非特異性癥狀，少部分出現(xiàn)副瘤綜合征，如Cushing綜合征、ADH(抗利尿激素)增多綜合征、高血鈣等。診斷時(shí)多為晚期，可浸潤(rùn)和壓迫膀胱、直腸等，容易轉(zhuǎn)移至肝臟、肺、骨及腹、盆腔淋巴結(jié)等遠(yuǎn)處器官，甚至首先因轉(zhuǎn)移灶癥狀(如腸梗阻[1])就診。CT表現(xiàn)無(wú)特異性，通常表現(xiàn)為低密度，與正常的前列腺組織難以區(qū)分，可出現(xiàn)壞死、囊變，表現(xiàn)為密度不均勻，腫瘤血供豐富，增強(qiáng)后多出現(xiàn)明顯強(qiáng)化[6]。和腺癌不同，單純性LCNEC血清PSA并不增高，混有腺癌時(shí)才有可能升高，因此PSA不能作為其腫瘤標(biāo)志物，但對(duì)于區(qū)分是否含有腺癌有一定意義。研究顯示CEA的升高和降低與疾病的進(jìn)展和緩解相關(guān)[9]。本文有PSA統(tǒng)計(jì)的12例病例中，75.0%(9/12)的PSA<10 ng/ml，只有25.0%(3/12)>10 ng/ml，診斷時(shí)均有轉(zhuǎn)移，集中在骨、淋巴結(jié)、肝臟、肺等部位，我院的病例即PSA無(wú)明顯升高，但CEA明顯升高。

LCNEC確診主要依靠病理結(jié)果，電鏡和免疫組化檢查有重要價(jià)值，Gleason評(píng)分不適用于其診斷。免疫組化特異性的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物主要有CgA、Syn、NSE和CD56等，NSE的敏感性雖高，但特異性低；70%～90%的NEC可出現(xiàn)CgA陽(yáng)性，敏感性為96%，特異性為92%，與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)；Syn的敏感性為100%；CD56雖然特異性低，但敏感性高[20]。此外，P504S在前列腺LCNEC和SCC中均可表達(dá)，有一定的器官特異性，可用于鑒別原發(fā)或轉(zhuǎn)移癌[21]，而PSA、PSAP多為陰性。但有些分化較差的腫瘤上述指標(biāo)可能部分為陰性，而部分神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物又可表達(dá)于腺癌細(xì)胞，因此，病理診斷必須結(jié)合細(xì)胞形態(tài)學(xué)和免疫組化。參考肺LCNEC診斷的相關(guān)文獻(xiàn)，診斷原發(fā)性前列腺LCNEC應(yīng)同時(shí)具備以下標(biāo)準(zhǔn)[3,6-8,13]：①形態(tài)學(xué)上：細(xì)胞大，多角形；核染色質(zhì)粗，有淡染至嗜酸的胞質(zhì)，核仁明顯，低核質(zhì)比，細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)巢狀、小梁狀、柵欄樣結(jié)構(gòu)；有絲分裂活躍(>10/10 HPFs)；細(xì)胞大面積壞死。②神經(jīng)內(nèi)分泌免疫指標(biāo)：除了NSE，CgA、Syn和CD56至少一個(gè)陽(yáng)性。鑒別診斷上，LCNEC和SCC免疫組化特點(diǎn)較相似，區(qū)別在于細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)。同時(shí)要與肺、消化道等轉(zhuǎn)移性LCNEC鑒別，TTF-1對(duì)于鑒別是否為肺轉(zhuǎn)移來(lái)源有重要意義，還需與高級(jí)別前列腺腺癌、膀胱癌侵犯、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等鑒別，結(jié)合病史、影像學(xué)和病理等可以區(qū)分。本文分析的15例中，CgA陽(yáng)性率為80.0%(12/15)，Syn陽(yáng)性率為73.3%(11/15)，CD56陽(yáng)性率為76.9%(10/13)，而PSA陰性率為61.5%(8/13)，不過(guò)PSAP陽(yáng)性率較高，為63.6%(7/11)，考慮與混有腺癌成分有關(guān)，但有1例單純性LCNEC卻強(qiáng)表達(dá)PSAP。

由于發(fā)病率低，治療上尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范方案，總結(jié)文獻(xiàn)和參照肺LCNEC的治療經(jīng)驗(yàn)，可采用手術(shù)配合化療的綜合療法，早期可考慮行RP，即使有局部浸潤(rùn)，但由于大多數(shù)確診時(shí)已屬晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。LCNEC同SCC一樣，化療一般采用以鉑類為基礎(chǔ)的方案，最經(jīng)典的是EP(VP-16+順鉑)方案，對(duì)SCC的有效率為61%[17]，其他如吉西他濱、多西他賽、阿霉素和鉑類的組合也獲得一些效果，大約10%～50%的患者CgA或NSE等水平會(huì)降低[22]。早期治療失敗可能與LCNEC細(xì)胞增殖高表達(dá)，微血管密度增加，從而促進(jìn)腫瘤血管生成有關(guān)[14]。Okoye等[6]對(duì)1例新發(fā)單純性前列腺LCNEC伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，采用順鉑+VP-16+紫杉醇方案行8個(gè)周期新輔助化療和藥物去勢(shì)治療后再行RP及PLND，患者術(shù)后13個(gè)月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移死亡。由于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞不表達(dá)AR，因此內(nèi)分泌治療對(duì)于單純性LCNEC無(wú)效，對(duì)于混有腺癌成分的可能有一定效果，有學(xué)者[5]對(duì)2例混有腺癌的轉(zhuǎn)移性LCNEC單純采用比卡魯胺和戈舍瑞林治療，取得較理想結(jié)果，患者已存活分別超過(guò)15和30個(gè)月，但僅是個(gè)案報(bào)道，尚需進(jìn)一步總結(jié)。包括LCNEC在內(nèi)的NEC對(duì)放療不敏感，但對(duì)于控制患者局部轉(zhuǎn)移癥狀有效。研究發(fā)現(xiàn)Aurora激酶抑制劑在體外和體內(nèi)均對(duì)前列腺NEC敏感，可以完全抑制神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達(dá)[23]。對(duì)前列腺LCENC采用綜合療法，包括干細(xì)胞分化階段調(diào)節(jié)因子(SCDSFs)、免疫療法、消融療法、內(nèi)分泌治療，放療、化療，體外疫苗和靶向治療(如生長(zhǎng)抑素類似物)等，或許能改善患者生存[24]。

前列腺LCNEC具有侵襲性、致死性高的特點(diǎn)，預(yù)后不受非大細(xì)胞成分含量的影響，其他如高齡、LDH及白蛋白水平等也可能同預(yù)后有關(guān)。多學(xué)科綜合療法雖有前途，但未能增加存活率[24]。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，盡管治療手段的進(jìn)步，包括LCNEC和SCC在內(nèi)的前列腺NEC預(yù)后仍差，總死亡率仍高，沒(méi)有發(fā)生變化[25]。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，即使采用包括手術(shù)在內(nèi)的多種療法，通常生存期不超過(guò)1年[6]，5年生存率<1%[3]，本文統(tǒng)計(jì)的平均生存時(shí)間為11.5個(gè)月。

綜上，原發(fā)性前列腺LCNEC臨床十分罕見(jiàn)，確診依賴于病理形態(tài)學(xué)和免疫組化檢查，其組織學(xué)起源、發(fā)病機(jī)制和病理特征等還有待進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。其惡性程度高，易轉(zhuǎn)移，治療效果差，臨床可借鑒的經(jīng)驗(yàn)不多，早期手術(shù)結(jié)合化療等綜合療法并積極探索新的治療模式，可望改善患者的預(yù)后。