陶麗新 毛 琦 郭秀花孫殿欽 田飛飛閆 炎

(1.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué) 2012 級，北京 100069； 3.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué) 2014 級，北京 100069；4.首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院健康管理部，北京 100073)

糖尿病已經(jīng)成為威脅我國人民健康的三大慢性非傳染性疾病之一。我國先后開展的多次流行病學(xué)調(diào)查研究[1-4]顯示，糖尿病患病率增長十分迅猛，從 1980 年的 0.7%[1]到1992 年的 2.3%[2]， 至2010 年已躍升至 11.6%[3]。盡管每次調(diào)查采用的樣本分析方法以及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全相同，但中國糖尿病及其相關(guān)病死率正迅速增長這一現(xiàn)狀不容忽視[4-5]，因此預(yù)防糖尿病的發(fā)生十分重要。糖尿病的發(fā)病機(jī)制與很多生物標(biāo)志物有關(guān)。既往研究[6]表明體內(nèi)長期微炎性反應(yīng)狀態(tài)是2型糖尿病胰島素抵抗的主要原因，體內(nèi)長期微炎性反應(yīng)狀態(tài)在刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的同時(shí)，增加了胰島素抵抗程度，循環(huán)加重了體內(nèi)高血糖狀態(tài)。而高血糖狀態(tài)可能會影響紅細(xì)胞的理化性質(zhì)。平均血紅蛋白濃度一般作為貧血的指標(biāo)[7]，有研究[8]顯示平均血紅蛋白濃度與代謝綜合征有關(guān)。尚無平均血紅蛋白濃度與糖尿病的關(guān)聯(lián)研究，本研究利用縱向數(shù)據(jù)資料，基于二次推斷函數(shù)進(jìn)行建模分析平均血紅蛋白濃度水平與糖尿病間的關(guān)系，有助于預(yù)示風(fēng)險(xiǎn)，為糖尿病的預(yù)防提供參考。相比于廣泛用于建模的廣義估計(jì)方程，二次推斷函數(shù)的優(yōu)勢在于可以進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，以評價(jià)模型效果，選出最優(yōu)模型[9-10]。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以北京小湯山醫(yī)院體檢中心和北京電力醫(yī)院2006-2015年的體檢人群為基礎(chǔ)，采用立意抽樣的方法選取固定單位人員，以檔案號為唯一標(biāo)識，將歷年的數(shù)據(jù)信息合并、整理。二次推斷函數(shù)分析分別將2006-2009年、2010-2012年和2013-2015年記為時(shí)間段T1、T2和T3。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，二次推斷函數(shù)選取3個(gè)時(shí)間段均參加過體檢(若在同一個(gè)時(shí)間段體檢多次， 則選取該時(shí)間段第一次體檢數(shù)據(jù))且基線T1未患糖尿病的人群。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：排除既往史包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)心絞痛、心肌梗死，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后、冠心病支架術(shù)后等心血管疾病、心血管病術(shù)后及貧血的體檢者。

1.2 調(diào)查內(nèi)容

調(diào)查內(nèi)容包括一般人口學(xué)特征，身高、體質(zhì)量、血壓測量，血常規(guī)檢查，血液生物化學(xué)檢查。 體檢人群均為空腹至少10 h后，在次日早晨測量身高、體質(zhì)量、血壓，采集空腹血測定血紅蛋白濃度、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、總膽固醇(total cholesterol， TC)、三酰甘油(triglycerides， TG)等指標(biāo)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本次研究采用《中國 2 型糖尿病防治指南》[11]中的標(biāo)準(zhǔn)，具備以下3 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的 1 項(xiàng)即診斷為糖尿?。孩僖殉霈F(xiàn)糖尿病癥狀(高血糖所導(dǎo)致的多飲、多食、多尿、體質(zhì)量下降、皮膚瘙癢、視力模糊等急性代謝紊亂表現(xiàn))加上隨機(jī)血糖監(jiān)測≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③葡萄糖負(fù)荷后 2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.5 模型擬合及效果評價(jià)

按照四分位數(shù)將平均血紅蛋白濃度分成4組(Q1組：P75)，以Q1組為參照對象，利用單變量二次推斷函數(shù)篩選與糖尿病發(fā)生相關(guān)的混雜因素，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的混雜因素放到多變量二次推斷函數(shù)模型中進(jìn)行控制分析，以得到校正了混雜因素后平均血紅蛋白濃度與糖尿病發(fā)生的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

按照篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究最后納入研究對象6 658人，研究對象 2006-2009年，2010-2012年， 2013-2015年各指標(biāo)的情況詳見表 1。其中男性 4 454 人，占總?cè)巳?66.90%；女性 2 204人，占33.10%。2010-2012年按照診斷標(biāo)準(zhǔn)被診斷為糖尿病的研究對象有181人，占總?cè)巳旱?2.72%。2013-2015 年，被診斷為糖尿病的研究對象有 244人，占總?cè)巳旱?3.66%。

2.2 相關(guān)分析

2.2.1 單變量二次推斷函數(shù)分析

利用單變量二次推斷函數(shù)篩選與糖尿病發(fā)生相關(guān)的平均血紅蛋白濃度與其他指標(biāo)。依據(jù)卡方(chi-square，χ2)值、赤池信息量(Akaike information criterion， AIC)和貝葉斯信息度量(Bayesian information criterion， BIC)進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，為各個(gè)變量選取了擬合程度最好的作業(yè)相關(guān)矩陣。對于男性，除了 LDL-C外其他指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對于女性，除了 體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)外其他指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 研究對象的一般情況Tab.1 Description of diabetes mellitus related blood indexes

2.2.2 多變量二次推斷函數(shù)分析

將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)與平均血紅蛋白濃度放入多變量二次推斷函數(shù)模型進(jìn)行分析，探討平均血紅蛋白濃度與男性糖尿病發(fā)生的相關(guān)性。依據(jù)χ2值、AIC、BIC 進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)。對于男性組和女性組，一階自相關(guān)矩陣的χ2值、AIC、BIC 均最小，且小于無相關(guān)矩陣和等相關(guān)矩陣，因此，兩組均選取一階自相關(guān)矩陣。篩選結(jié)果見表2、3。對男性而言，調(diào)整TC、 HDL-C、BMI、 TG、收縮壓(systolic blood pressure， SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure， DBP)和年齡后，以平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度水平第1四分位數(shù)(Q1)作為參考組，第2四分位數(shù)(Q2)的OR值 以 及 95%CI為1.417 (0.868～2.314)，第3四分位數(shù)(Q3)的OR值以及95%CI為2.177 (1.346～3.522)，第 4 四分位數(shù)(Q4)的OR值以及 95%CI為 5.574 (3.444～9.020)。

由表3可見，對女性而言，調(diào)整TC、HDL-C、BMI、TG、SBP、DBP和年齡后，以平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度水平Q1作為參考組，Q2的OR值 以 及 95%CI為1.058 (0.519～2.156)，Q3的OR值以及95%CI為1.926 (0.861～4.310)，Q4的OR值以及 95%CI為3.814 (1.867～7.789)。

表2 多變量二次推斷函數(shù)篩選指標(biāo)結(jié)果(男性)Tab.2 Selection of diabetes mellitus related blood indexes with multivariable QIF model(male)

QIF：quadratic inference functions;MCHC: mean corpuscular hemoglobin concentration;TC: total cholesterol;HDL-C: high density lipoprotein cholesterol;TG: triglycerides;BMI: body mass index;SBP: systolic blood pressure;DBP: diastolic blood pressure.

表3 多變量二次推斷函數(shù)篩選指標(biāo)結(jié)果(女性)Tab.3 Selection of diabetes mellitus related blood indexes with multivariable QIF model(female)

QIF：quadratic inference functions;MCHC: mean corpuscular hemoglobin concentration;TC: total cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;TG: triglycerides;HDL-C: high density lipoprotein cholesterol;SBP: systolic blood pressure;DBP: diastolic blood pressure.

3 討論

二次推斷函數(shù)估計(jì)法(quadratic inference function， QIF)是在2000年提出的，該模型是廣義估計(jì)方程的優(yōu)化和完善，避免了選取工作矩陣的問題[12]。QIF克服了廣義估計(jì)方程的某些缺陷，廣義估計(jì)方程在選擇正確模型時(shí)，由于缺乏似然比檢驗(yàn)的推斷函數(shù)，很難評估模型的擬合優(yōu)度檢驗(yàn)。尤其對于偏態(tài)數(shù)據(jù)，很難用廣義估計(jì)方程進(jìn)行評估，而QIF具有和似然比檢驗(yàn)類似的擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，可用AIC和BIC準(zhǔn)則對模型進(jìn)行選擇。廣義估計(jì)方程的參數(shù)估計(jì)對異常值、缺失值比較敏感，而QIF通過對加權(quán)矩陣使用“自動(dòng)減權(quán)策略”，使得即使有異常值的情況下，參數(shù)的估計(jì)仍然是有效且穩(wěn)定的[9-10，13]。

糖尿病及其合并癥給患者家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，中國糖尿病醫(yī)療總費(fèi)用在1993 年到 2007 年的短短 15 年里增加了 8 倍[14]。然而，2010 年我國糖尿病患病知曉率僅為36.1%[3]，這更是給糖尿病管理帶來巨大挑戰(zhàn)。而發(fā)現(xiàn)與糖尿病相關(guān)聯(lián)的血液指標(biāo)對其實(shí)施早期預(yù)防具有重要意義。

平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度與糖尿病之間的確切生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。多項(xiàng)研究[15-17]表明，處于高血糖環(huán)境會使紅細(xì)胞的理化性質(zhì)會發(fā)生改變。紅細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)的氧化糖基化可能會導(dǎo)致細(xì)胞膜流動(dòng)性下降[18-19]，紅細(xì)胞脆性及黏附性增加[20]，溶血概率增加，此外，Li 等[21]還觀察到糖尿病患者紅細(xì)胞易聚集，而發(fā)生于體內(nèi)外的溶血或者紅細(xì)胞聚集都可能會導(dǎo)致測定的平均血紅蛋白濃度的升高[22]，這些研究[15-19]結(jié)果支持了本研究得出的平均血紅蛋白濃度與糖尿病發(fā)生具有相關(guān)性的結(jié)論。此外，平均血紅蛋白濃度與血清鐵蛋白濃度呈正相關(guān)[22]，其在一定程度上反映了體內(nèi)鐵儲存量，而鐵代謝情況會對血糖平衡造成影響，鐵超負(fù)荷會引起胰島素抵抗以及胰島素的合成與分泌從而損傷胰島素分泌功能和葡萄糖耐量，使血糖升高[13， 24-26]，可能是血紅蛋白濃度與糖尿病發(fā)生具有相關(guān)性的內(nèi)在原因。

本研究采取二次推斷函數(shù)方法發(fā)現(xiàn)平均血紅蛋白濃度與糖尿病發(fā)生具有相關(guān)性，對平均血紅蛋白濃度與糖尿病發(fā)生相關(guān)性的探討，可為糖尿病的預(yù)防提供參考。然而本研究也存在一定的不足，沒有同時(shí)考慮與糖尿病有關(guān)的生活方式、遺傳史等因素，后續(xù)研究將收集更加全面的信息，調(diào)整潛在的混雜因素，準(zhǔn)確估計(jì)平均血紅蛋白濃度和糖尿病的關(guān)系。