李力卓 何松柏 趙格晶娃

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科 國(guó)家老年疾病臨床研究中心，北京 100053；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科，沈陽(yáng) 110004;3.首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院15級(jí)長(zhǎng)學(xué)制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)(兒科)，北京 100053)

顱腦創(chuàng)傷后常出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能紊亂，發(fā)病率為30%～40%[1]，常常在創(chuàng)傷后引起血液的高凝或者低凝[2]，對(duì)患者造成二次損害，增加患者的病死率和病殘率[3]。顱腦損傷程度是創(chuàng)傷性凝血病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而不同類型的顱腦損傷也會(huì)引起相應(yīng)的凝血指標(biāo)的改變[1]。中老年人凝血功能常隨著年齡的增加呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[4]，然而中老年危重患者的凝血功能多表現(xiàn)為低凝[5]。針對(duì)中老年患者顱腦創(chuàng)傷性凝血病的變化特點(diǎn)和相關(guān)機(jī)制，國(guó)內(nèi)論述較少，筆者基于對(duì)單發(fā)性顱腦創(chuàng)傷患者臨床資料的相關(guān)分析，探討中老年患者顱腦創(chuàng)傷后凝血障礙的變化特點(diǎn)和病理機(jī)制，有助于指導(dǎo)中老年患者顱腦創(chuàng)傷性凝血病的診療，改善患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將收集于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的發(fā)病于2014年7月至2016年6月的144例急性單發(fā)性顱腦創(chuàng)傷患者的資料進(jìn)行回顧性分析，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①必須明確為損傷為單發(fā)性顱腦損傷(頭部簡(jiǎn)明損傷評(píng)分≥3分合并其他部位評(píng)分<3分的患者[6])；②須存在明確顱腦外傷史；③患者入院診療時(shí)尚處于損傷的急性期內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①傷后短時(shí)間內(nèi)給予大量補(bǔ)血、補(bǔ)液的患者；②傷后立即出現(xiàn)酸堿平衡紊亂的患者；③既往存在相關(guān)血液病病史或受傷前1周服用過(guò)抗凝藥物；④外傷前存在其他系統(tǒng)相關(guān)疾病如肝、腎功能障礙等；⑤其他影響患者凝血功能的因素。

按照1∶2的比例將144例患者配組分為中老年患者組和非中老年患者組，其中患者年齡≥50歲定義為中老年患者組，年齡在50歲以下者為非中老年患者組[7]。中老年患者組49人，平均年齡(59.29±7.63)歲。非中老年患者組95人，平均年齡(33.96±5.56)歲。男性患者116例，女性28例。其中重度損傷 62例[格拉斯哥昏迷評(píng)分(Glasgow coma scale,GCS)3～8分]，中度28例(GCS 9～12分)，輕度54例(GCS 13～15分)。手術(shù)患者121例，非手術(shù)患者23例，其中手術(shù)患者術(shù)中出血量<400 mL者92例，出血量400～800 mL者21例，超過(guò)800 mL者8例。顱腦創(chuàng)傷后急性期內(nèi)出現(xiàn)凝血異常的患者50例，發(fā)病率為34.72%，基本與文獻(xiàn)報(bào)道[1]相吻合，其中出現(xiàn)單個(gè)凝血指標(biāo)異常者31例，同時(shí)伴多個(gè)凝血指標(biāo)異常者19例。

1.2 方法

1)檢測(cè)方法：所有患者均采集受傷后 3 d內(nèi)空腹外周靜脈血，離心血漿后檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)g)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)，血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PC)等相關(guān)凝血指標(biāo)。

2)診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有凝血指標(biāo)均以本院檢驗(yàn)科提供的參考值作為檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，超過(guò)或低于凝血指標(biāo)參考值范圍即認(rèn)定為凝血異常，其中PT和APTT分別以超過(guò)參考值上限3s和10s判定為凝血障礙。參考值范圍：PT 11.0～14.3s，INR 0.82～1.15，APTT 31.5～43.5s，F(xiàn)g 2.00～4.00g/L，PC(100～300) ×109/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)n(%)表示，組間比較用Pearsonχ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中老年和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病率

創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生在中老年患者和非中老年患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，χ2=4.11 )，詳見(jiàn)表1。由分析可見(jiàn)中老年患者在顱腦創(chuàng)傷后相比于非中老年患者而言更容易出現(xiàn)凝血功能的異常。

2.2 中老年和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后與相關(guān)凝血指標(biāo)的關(guān)系

2.2.1 中老年患者和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后PT、INR、APTT、Fg異常的發(fā)生率

PT、INR、APTT、Fg異常在中老年患者和非中老年患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表2。說(shuō)明PT、INR、APTT、Fg異常并非是決定中老年和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病率差異的主要因素。

2.2.2 中老年患者和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后PC異常的發(fā)生率

在中老年患者和非中老年患者中，PC異常的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，χ2=4.68)。詳見(jiàn)表3。說(shuō)明中老年患者在急性顱腦損傷后更容易出現(xiàn)PC異常，進(jìn)而導(dǎo)致凝血功能的障礙。

表1 中老年患者與非中老年患者顱腦創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病率Tab.1 Incidence of craniocerebral traumatic coagulation in the two group n(%)

表2 中老年患者和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后PT、INR、APTT、Fg異常的發(fā)生率Tab.2 Incidence of PT，INR，APTT and Fg abnormalities in the two groupafter acute craniocerebral trauma n(%)

表3 中老年患者和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后PC異常的發(fā)生率Tab.3 Incidence of PC abnormalities in the two groupafter acute craniocerebral trauma n(%)

3 討論

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷兩部分，其中，繼發(fā)性損傷主要指TBI后出現(xiàn)腦水腫、腦缺血、進(jìn)展性出血損傷(progressive hemorrhagic injury,PHI)等。具有PHI的顱腦損傷患者預(yù)后更差，文獻(xiàn)[8]報(bào)道PHI患者病死率約為20%。

丁軍等[9]研究發(fā)現(xiàn)，年齡和凝血功能異常是PHI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。正常生理狀態(tài)下，隨著年齡的增長(zhǎng)，中老年人的凝血功能多呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，一方面中老年人體內(nèi)蛋白C系統(tǒng)抗凝能力下降，血漿中V因子和Ⅶ因子活性升高，對(duì)凝血酶的滅活不足[10]；同時(shí)隨著年齡的增加，組織型纖溶酶原激活物(tissue abnormal plasminogen activator,t-PA)和纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activitor inhibitor, PAI)活性明顯增加，纖溶酶的活性被抑制，引起凝血和抗凝系統(tǒng)的紊亂[11]。另一方面，中老年人血管內(nèi)膜合成前列環(huán)素(prostaglandin I2,PGI2)的能力下降，致使PGI2/血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)比值下調(diào)，易引起血小板的聚集和黏附[12]。此外，在老年人體內(nèi)，血小板磷脂代謝異常和環(huán)氧化酶活性增強(qiáng)均可引起血小板集聚功能的亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓的形成[13]。

然而，在中老年急性顱腦損傷患者中，其凝血功能則多呈現(xiàn)低凝狀態(tài)，損傷引起腦組織和毛細(xì)血管內(nèi)組織因子大量釋放，外源性凝血途徑被過(guò)度激活，造成凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)的失衡[14]。隨著外傷激活外源性凝血系統(tǒng)，機(jī)體的促凝作用被進(jìn)一步增強(qiáng)，抗凝作用和纖溶作用明顯減弱，導(dǎo)致機(jī)體凝血功能持續(xù)處于高凝狀態(tài)。伴隨疾病的進(jìn)展，大量凝血因子和血小板被消耗，中老年患者外傷后很快呈現(xiàn)先高凝后低凝的出血傾向，甚至誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)。因此在中老年顱腦外傷性凝血病的發(fā)病過(guò)程中，主要表現(xiàn)為過(guò)度消耗的凝血功能障礙。在本研究結(jié)果中PT、INR、APTT、Fg的異常在中老年患者和非中老年患者中差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血小板異常則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明相對(duì)于凝血因子的過(guò)度消耗，血小板的異常在中老年患者顱腦外傷性凝血病中發(fā)揮主要作用。

Schnüriger等[15]研究表明TBI患者常伴有血小板減少，若血小板計(jì)數(shù)值<100 000/mm3則死亡風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)到90%，血小板計(jì)數(shù)值<175 000/mm3是TBI出現(xiàn)進(jìn)展性出血損傷的重要危險(xiǎn)信號(hào)，血小板減少與TBI后進(jìn)展性出血相關(guān)，是TBI病死率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。正常情況下，隨著年齡的增長(zhǎng)，血小板數(shù)量呈現(xiàn)出減少的趨勢(shì)，而集聚和黏附的功能則表現(xiàn)為亢進(jìn)的狀態(tài)。而在中老年顱腦外傷的患者中，血小板的數(shù)量和功能相較于非中老年患者均被進(jìn)一步抑制。血小板數(shù)量的減少不僅僅在于凝血啟動(dòng)過(guò)程中血小板的過(guò)度消耗，同時(shí)外傷后各種炎性反應(yīng)因子和骨髓抑制也是引起血小板數(shù)量減少的相關(guān)因素[4]。而血小板功能的減退主要與以下因素有關(guān)：(1)外傷后環(huán)氧化酶的活性減弱，TXA2的合成與釋放被抑制，血小板集聚功能下降[16]；(2)顱腦外傷后促進(jìn)相關(guān)神經(jīng)體液因子的釋放，引起血小板黏附、集聚功能的減退[17]。

中老年患者顱腦外傷性凝血病主要是由凝血因子和血小板過(guò)度消耗引起的凝血功能障礙，其本質(zhì)在于促凝、抗凝和纖溶三大系統(tǒng)的失衡。血小板數(shù)量和功能的明顯減退是中老年患者顱腦外傷性凝血病的突出特點(diǎn)，對(duì)于指導(dǎo)該類患者的診療及判斷預(yù)后具有一定的臨床價(jià)值。研究提示針對(duì)中老年顱腦外傷患者，在糾正凝血障礙的過(guò)程中，輸注含有適量血小板的血液制品，有助于改善患者的病情和預(yù)后。