夏國美 鄒桂舟 葉 珺 郜玉峰 李 芳 金 蕾

發(fā)熱伴血小板減少綜合征是以發(fā)熱及白細(xì)胞、血小板減少為臨床特點，經(jīng)證實為新型布尼亞病毒感染所致[1]，由于布尼亞病毒感染患者早期臨床癥狀缺乏特異性，易誤診導(dǎo)致病情延誤，因此掌握發(fā)熱伴血小板減少綜合征早期癥狀及臨床特征十分必要。本研究對安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院近4年以來收治的86例新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在提高醫(yī)務(wù)人員對疾病的早期識別，并分析影響預(yù)后的可能因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染性疾病科2014年4月至2017年12月收治的86例新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者，所有患者均符合2010年 “發(fā)熱伴血小板減少綜合防治指南”[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有疑似病例均檢測布尼亞病毒核酸及血清特異性抗體。病例入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①有流行季節(jié)發(fā)病前2周在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游等，有發(fā)熱等臨床癥狀，外周血血小板和白細(xì)胞降低者；②血清檢測新型布尼亞病毒核酸陽性和/或新型布尼亞病毒特異性抗體陽性(布尼亞病毒特異性IgM、IgG抗體采用金標(biāo)法檢測，所用試劑盒購自無錫鑫連鑫生物技術(shù)有限公司，布尼亞病毒核酸采用RT-PCR方法，試劑盒購自中山達安基因股份有限公司，檢測下限為1 000 copies/mL)。入選病例經(jīng)治療后生存74例，死亡12例，死亡率為13.9%，平均住院 (12.05±6.73)d。

1.2 研究方法 對86例患者的臨床資料進行分析，包括流行病學(xué)史、癥狀及體征、實驗室指標(biāo)、并發(fā)癥、布尼亞病毒血清特異性抗體、核酸及轉(zhuǎn)歸情況，并對可能影響預(yù)后的因素進行統(tǒng)計學(xué)分析。入選病例標(biāo)本均由上海新培晶醫(yī)學(xué)檢驗所進行布尼亞病毒特異性抗體和核酸檢測，為避免送檢時限不同對抗體、核酸結(jié)果的影響，均選擇發(fā)病1周時血清送檢，部分患者后續(xù)重新送檢布尼亞病毒核酸，因送檢例數(shù)較少，暫未進行統(tǒng)計。根據(jù)患者經(jīng)治療后轉(zhuǎn)歸生存與否，分為生存組和死亡組，生存組男性36例，女性38例，年齡(61.4±11.1)歲，死亡組男性4例，女性8例，年齡(65.8±7.89)歲。

1.3 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)為有肺部感染的臨床癥狀，如咳嗽、咳痰、胸悶、氣促癥狀，影像學(xué)見肺部感染性病灶。胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為具有急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)和生化改變，如食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等消化道癥狀，同時淀粉酶、脂肪酶升高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、意識障礙、肢體震顫等。消化道出血診斷標(biāo)準(zhǔn)為嘔血或黑便癥狀，且大便隱血陽性。橫紋肌溶解癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有肌無力、肌肉疼痛癥狀，CK超過正常峰值5倍(>1 000 U/L)；②血肌紅蛋白高于80 ng/mL(化學(xué)發(fā)光法)；③尿隱血陽性，而鏡下未見紅細(xì)胞；同時符合上述3個標(biāo)準(zhǔn)方可診斷為橫紋肌溶解癥。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)資料 ①接觸史：86例患者均為散發(fā)病例，其中25例(29.1%)明確有被蜱蟲叮咬史，61例否認(rèn)或不知道是否有叮咬史；②性別、年齡分布：86例患者中男性40例(46.5%)，女性46例(53.5%)，年齡34～82歲，平均年齡(62.0±10.82)歲，其中60歲及以上患者有59例，占68.6%。③發(fā)病季節(jié)分布：全年散發(fā)，春夏季節(jié)多發(fā)，發(fā)病高峰主要集中在4～9月份，共有80例，占93.0%。④職業(yè)及地域分布：79例(91.9%)為農(nóng)民，其中30例(38.0%)為茶農(nóng)，發(fā)病前均有上山采茶史，發(fā)病地域主要為安徽省內(nèi)丘陵地區(qū)，以皖中地區(qū)為主。

2.2 癥狀及體征 ①癥狀。所有患者均存在乏力、肌肉酸痛、頭痛等類流感樣癥狀，絕大多數(shù)患者早期存在發(fā)熱，體溫39 ℃及以上的有56例(65.1%)，熱程3～21天；消化道癥狀：所有患者均有食欲減退、納差癥狀，其中61例(70.9%)患者存在惡心、嘔吐癥狀，41例(47.7%)患者首發(fā)癥狀為腹瀉；呼吸系統(tǒng)癥狀：41例(47.7%)患者出現(xiàn)肺部感染，最常見為混合感染(細(xì)菌+真菌) 22例，細(xì)菌感染16例、真菌感染3例，真菌感染中以曲霉菌和白色念珠菌最常見(占肺部真菌感染的84%)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)癥狀：患者出現(xiàn)CNS癥狀26例(33.7%)，表現(xiàn)為易驚、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、意識障礙、肢體抖動、抽搐、昏迷等癥狀；心血管系統(tǒng)癥狀：68例(79.1%)出現(xiàn)心率改變，其中62例(91.2%)患者表現(xiàn)為心動過速， 6例(8.82%)表現(xiàn)為心動過緩。 ②體征。44例(51.2%)患者可觸及淺表淋巴結(jié)腫大，最常見為腹股溝淋巴結(jié)腫大37例(84.1%)，其次為腋窩淋巴結(jié)腫大4例(9.1%)、頸部淋巴結(jié)腫大3例(6.8%)。

2.3 實驗室檢查 所有患者均存在白細(xì)胞、血小板不同程度下降，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶不同程度升高，肌紅蛋白升高39例(45.3%)，淀粉酶和脂肪酶升高63例(73.3%)。

2.4 影響預(yù)后因素分析

2.4.1 生存組與死亡組各項指標(biāo)比較 兩組患者白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell，WBC)均有不同程度下降，其中死亡組白細(xì)胞計數(shù)較生存組下降程度顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組血小板計數(shù)(blood platelet,PLT)有不同程度下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotrantransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)均有不同程度升高，但兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 生存組與死亡組患者各項檢驗指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

注：WBC為白細(xì)胞計數(shù)，PLT為血小板計數(shù)，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，CK為肌酸激酶

2.4.2 臨床并發(fā)癥比較 死亡組患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、橫紋肌溶解癥發(fā)生率較生存組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 生存組與死亡組患者并發(fā)癥比較(例)

注：*Fisher確切概率法

2.4.3 布尼亞病毒血清特異性IgM、IgG抗體及病毒核酸定量分析 與生存組比較，死亡組患者血清特異性IgM抗體陽性例數(shù)較少、抗體陰性例數(shù)較多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而兩組間血清特異性IgG抗體分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；死亡組患者布尼亞病毒核酸定量較高，生存組患者病毒核酸定量較低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 生存組和死亡組患者血清特異性抗體及核酸定量的比較

注：*Fisher確切概率法

3 討論

發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛等類流感樣癥狀[3]，重癥患者可出現(xiàn)意識障礙、消化道出血，甚至多臟器功能衰竭[4]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)病人群絕大部分為農(nóng)民，發(fā)病前均有野外活動史，但大部分患者否認(rèn)有蜱蟲叮咬史，分析原因可能是蜱蟲叮咬的刺激性小，且蜱蟲常隱藏于腋窩、腹股溝等隱蔽部位，常難被發(fā)現(xiàn)[5]。發(fā)病人群主要為中老年人，其中60歲及以上患者占68.6%，分析原因可能與農(nóng)村留守人員分布及老年人體質(zhì)較弱有關(guān)。我院就診人群中，絕大部分患者系首次感染布尼亞病毒，未見家族聚集現(xiàn)象，提示日常生活接觸引起流行可能性較小，其中1例患者在連續(xù)2年內(nèi)先后感染2次，初次感染病情較重，出現(xiàn)了 CNS癥狀、消化道出血、胰腺炎、橫紋肌溶解、呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，經(jīng)治療后康復(fù)，次年同一季節(jié)再次被蜱蟲叮咬后發(fā)病，布尼亞病毒血清特異性抗體、核酸均陽性，但是患者感染癥狀相對較輕，提示布尼亞病毒感染后體內(nèi)可能出現(xiàn)保護性抗體，但抗體滴度動態(tài)變化及維持時間尚需進一步研究。本研究尚觀察到發(fā)熱伴血小板減少患者白細(xì)胞計數(shù)有不同程度降低，死亡組患者白細(xì)胞水平下降更顯著，原因可能是白細(xì)胞下降致機體免疫力下降，導(dǎo)致機體對病毒的抵御能力降低，各種機會性感染可能性增加。

本研究觀察到布尼亞病毒感染后最常出現(xiàn)癥狀為類流感樣癥狀，但發(fā)病者早期出現(xiàn)消化道癥狀比例亦較高， 41例首發(fā)癥狀為腹瀉，占總病例數(shù)的47.7%，此類患者早期易被誤診為胃腸道感染，因此臨床上對于來自流行區(qū)域的發(fā)熱患者，初期表現(xiàn)為腹瀉等消化道癥狀應(yīng)警惕為發(fā)熱伴血小板綜合征，避免誤診。布尼亞病毒侵犯機體各個器官引起各種并發(fā)癥，如呼吸道感染、胰腺炎、橫紋肌溶解癥、消化道出血等。本研究中觀察到呼吸道感染中真菌感染發(fā)生率占62.5%，以曲霉菌和白色念珠菌多見。分析原因可能是新型布尼亞病毒攻擊免疫細(xì)胞，使患者免疫功能遭到受損[6]，而白細(xì)胞的減少使機體免疫力進一步下降導(dǎo)致條件致病菌感染，提示并發(fā)呼吸道感染時抗菌藥物選擇應(yīng)注意覆蓋真菌。此前有研究[10]顯示布尼亞病毒感染者可出現(xiàn)CNS癥狀。本研究觀察到死亡組12例中11例均出現(xiàn)了CNS癥狀，提示CNS癥狀的出現(xiàn)可能與疾病預(yù)后不良有關(guān)，原因可能是病毒侵犯CNS可出現(xiàn)意識障礙、抽搐、昏迷等嚴(yán)重癥狀，造成中樞性呼吸衰竭、腦組織缺血缺氧損傷致病情進一步惡化。本研究尚觀察到部分患者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，死亡組橫紋肌溶解癥出現(xiàn)例數(shù)明顯高于生存組，提示橫紋肌溶解癥的出現(xiàn)可能預(yù)后不良，原因可能是肌紅蛋白對腎小管堵塞及氧化性損傷可導(dǎo)致急性腎小管壞死，甚至誘發(fā)急性腎功能衰竭。本研究86例患者中有12例死亡，病死率13.9%，與此前報道的12%～30%一致[7-9]。

發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者可通過檢測布尼亞病毒血清特異性抗體或核酸明確診斷，本研究觀察到死亡組患者血清特異性布尼亞病毒IgM抗體陽性1例、陰性11例，生存組分別為43例、31例，提示在感染布尼亞病毒后患者早期IgM抗體陰性可能預(yù)后不佳，分析原因可能系患者機體免疫力較差；布尼亞病毒血清IgG抗體陽性例數(shù)生存組較死亡組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)，今后尚需進一步研究。新型布尼亞病毒核酸可直接反映病毒復(fù)制情況，本研究結(jié)果顯示，生存組患者血清中病毒核酸載量相對較低，而死亡組患者病毒載量明顯高于生存組，與相關(guān)報道[11-12]一致，原因可能是高病毒載量可誘發(fā)機體更強烈的免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子瀑布，導(dǎo)致病情進一步加重，高病毒載量可能是預(yù)后不良的因素之一。

綜上所述，新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床癥狀多樣，且無特異性，除了常見的類流感樣癥狀，相當(dāng)一部分患者常以消化道癥狀為首發(fā)癥狀，疾病早期需要注意識別，避免誤診；診療過程應(yīng)密切監(jiān)測病情變化，尤其是出現(xiàn)CNS癥狀、橫紋肌溶解等并發(fā)癥時，常提示病情較重；此外，布尼亞病毒核酸載量高、早期血清特異性IgM抗體陰性亦是發(fā)熱伴血小板減少患者預(yù)后不佳的重要指標(biāo)之一。