黃穎香 周澤軍

摘要 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是帶狀皰疹皮疹愈合后遺留下來(lái)的一種慢性神經(jīng)病理性疼痛綜合征，好發(fā)于老年人，其長(zhǎng)期劇烈的疼痛常常給患者造成生理和心理的巨大痛苦。隨著人口老齡化，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者的數(shù)量在未來(lái)會(huì)大幅增加，因此研究如何有效預(yù)防和治療帶狀皰疹（VZV）后遺神經(jīng)痛是十分必要的。本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行分析、整理和歸納，現(xiàn)就其治療和預(yù)防研究現(xiàn)狀以及進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床的治療和預(yù)防提供參考。

關(guān)鍵詞 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛；治療；預(yù)防；進(jìn)展；綜述

定義

目前臨床對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的定義，比較公認(rèn)的為急性帶狀皰疹皮疹愈合后，受累區(qū)域持續(xù)疼痛時(shí)間>3個(gè)月[1]。VZV主要侵犯局部神經(jīng)纖維和皮膚，在皮疹消失后引起長(zhǎng)期持續(xù)的疼痛，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。PHN發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，大多數(shù)研究認(rèn)為有外周和中樞兩種機(jī)制。帶狀皰疹病毒引起脊髓后根神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致其壞死、纖維化，從而破壞外周神經(jīng)纖維傳人脊髓。此外，可能還與中樞神經(jīng)敏感化和中樞神經(jīng)疼痛傳導(dǎo)通路異常有關(guān)。

流行病學(xué)

發(fā)病率：帶狀皰疹在人群中的發(fā)病率30%。相關(guān)研究報(bào)道<10歲人群發(fā)病率1/1000，<40歲的成年人發(fā)病率2/1000， 40～ 50歲人群為（1～4）/1000，>50歲迅速增長(zhǎng)到（7～8）/1000，而在80歲則10/l000[2]。高達(dá)20%的帶狀皰疹患者發(fā)展為PHN[3]。PHN的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增加而增加，主要影響> 60歲的人。高齡之所以成為重要的危險(xiǎn)因素，可能是因?yàn)殡S著年齡增長(zhǎng)，免疫功能逐步減弱，VZV特異性細(xì)胞免疫力下降所致。此外，任何原因?qū)е碌拿庖吖δ苋毕?，如白血病、HIV感染、癌癥等，都會(huì)大大增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。60歲時(shí)，大約有60%的帶狀皰疹患者發(fā)展為PHN，而在70歲時(shí)，75%發(fā)展成PHN[4]。其中>30]的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者經(jīng)歷過(guò)>1年的持續(xù)疼痛[3]。一項(xiàng)人口普查報(bào)告，> 65歲的PHN患者疼痛平均持續(xù)時(shí)間3.3年，范圍在3個(gè)月。10年甚至更久[6]。目前尚沒(méi)有研究有足夠的證據(jù)表示男女性別的差異會(huì)導(dǎo)致發(fā)病率的區(qū)別。

危險(xiǎn)因素：帶狀皰疹發(fā)展為PHN的危險(xiǎn)因素包括增長(zhǎng)的年齡、帶狀皰疹前驅(qū)痛（頭痛、畏光、不適）的嚴(yán)重程度、帶狀皰疹的嚴(yán)重程度以及皰疹出現(xiàn)的位置。出疹位置在下巴、脖子和腰骶為低風(fēng)險(xiǎn)，在胸部為中等風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)最高的為三叉神經(jīng)（尤其是眼部區(qū)域）和臂叢神經(jīng)。有報(bào)道提示吸煙、創(chuàng)傷和早期未使用抗病毒藥物均有助于帶狀皰疹發(fā)展為PHN。

臨床表現(xiàn)

PHN的癥狀和體征一般僅限于帶狀皰疹第1次出現(xiàn)時(shí)的皮膚區(qū)域，最常見(jiàn)是身體一側(cè)軀干的某一帶，胸背部多見(jiàn)。好發(fā)部位及比例分別為頭面部15%，頸項(xiàng)部12%，胸背部55%，腰腹部14%，骶尾部3%，全身性1%左右[7]。易被一些非機(jī)械性刺激，例如用刷子輕拂皮膚等誘發(fā)，皮膚往往不能忍受與衣服的接觸，給患者的生活造成了很大的困擾。部分患者還有瘙癢和麻木的癥狀。

治療和管理

PHN是一種難治愈的疾病，但是可以通過(guò)治療來(lái)改善一些癥狀，降低疼痛頻率、減輕疼痛程度、提高患者的生活質(zhì)量。在PHN治療指南中，一線療法三環(huán)類抗抑郁藥物、抗癲癇藥物（如加巴噴丁和普瑞巴林）和5%利多卡因局部貼劑。二線療法阿片類鎮(zhèn)痛藥物、辣椒素、曲馬朵。聯(lián)合療法有利多卡因5%局部貼片結(jié)合藥物（如普瑞巴林）、全身性藥物組合療法（如加巴噴丁/去甲替林、嗎啡和加巴噴?。？拱d癇藥物和三環(huán)類抗抑郁藥已成為神經(jīng)病理性疼痛藥物治療的中流砥柱。

藥物治療：①非甾體抗炎藥：非甾體抗炎藥通過(guò)抑制前列腺素合成酶環(huán)氧化酶（Cox）使前列腺素合成減少?gòu)亩种蒲装Y，其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制尚不明確。常用對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬等。早期（病史≤6個(gè)月）治療有時(shí)能夠取得一定的效果。②抗癲癇藥物：加巴噴丁和普瑞巴林是美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）、歐盟批準(zhǔn)的用于神經(jīng)病理性疼痛的治療的抗癲癇藥物。還可用于纖維肌痛（FM）和廣泛性焦慮癥（GAD）的治療。a.胃滯留緩釋加巴噴丁制劑（G-GR）：加巴噴丁常見(jiàn)不良反應(yīng)為嗜睡、眩暈。臨床推薦加巴噴丁治療PHN滴定l800 mg/d，療程3—8周。由于加巴噴丁的半衰期5～7h以及在體內(nèi)呈飽和性吸收，每天至少需要服用3次藥。一種新的胃滯留緩釋加巴噴丁制劑被開(kāi)發(fā)出來(lái)，只需服用1次/d，在胃里可停留8～10 h，通過(guò)緩慢的釋放藥物能夠減少其在小腸的滲透飽和度，從而達(dá)到更高的生物利用度。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心3期臨床研究證明G-GR是一種有效的、耐受性良好的方法。b.普瑞巴林：推薦劑量的普瑞巴林150。300mg/d。如果疼痛緩解不足，劑量可增至600 mg/d[8]。普瑞巴林常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈和輕度的外周水腫。研究顯示普瑞巴林能增加慢波睡眠和睡眠深度，減少覺(jué)醒時(shí)間，提高患者的睡眠質(zhì)量。一項(xiàng)研究表明普瑞巴林在治療效果和耐受性上比阿米替林更好，不良反應(yīng)的發(fā)生率也比阿米替林低1.6倍，更適合用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療[9]。③三環(huán)類抗抑郁藥物：三環(huán)類抗抑郁藥鎮(zhèn)痛作用機(jī)制在于抑制去甲腎上腺素、5一羥色胺再攝取和阻滯鈉通道。臨床常用的有阿米替林、多慮平、賽樂(lè)特等。使用過(guò)程中應(yīng)注意從小劑量開(kāi)始并逐步增加劑量，防止發(fā)生顯著的不良反應(yīng)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括抗膽堿能作用（口干、視力模糊、尿潴留）、鎮(zhèn)靜和嗜睡、直立性低血壓、心動(dòng)過(guò)速和房室傳導(dǎo)阻滯等。

局部療法：①外用5%利多卡因藥膏：外用5%利多卡因藥膏是美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）迄今批準(zhǔn)的唯一用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的藥物。利多卡因通過(guò)阻滯無(wú)髓鞘的C纖維和有髓鞘的A &細(xì)纖維上的鈉離子通道，抑制外周神經(jīng)傳導(dǎo)，使被阻滯區(qū)域產(chǎn)生暫時(shí)可逆的痛覺(jué)消失。5%利多卡因藥膏為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療藥物提供了一種安全的替代系統(tǒng)。與全身性藥物相比，它只作用于局部疼痛部位的皮膚，吸收進(jìn)入全身循環(huán)的少，藥物的不良反應(yīng)明顯減少，短期和長(zhǎng)期治療的有效性和耐受性好。②NGX-4010（8%濃度的辣椒素透皮貼劑）：辣椒素是從茄科植物上提取的一種生物堿，廣泛用于神經(jīng)病理性疼痛的治療。辣椒素只能局部外用，有貼劑和軟膏兩種劑型。辣椒素也有一些限制其使用的地方，例如在部分人群中沒(méi)有療效，應(yīng)用部位皮膚刺激、瘙癢、紅斑、疼痛等。辣椒素緩解疼痛可能與其具有脫敏作用有關(guān)，辣椒素能毀損初級(jí)感覺(jué)傳人神經(jīng)中的C纖維，引起P物質(zhì)（SP）和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的釋放并耗盡，從而阻止感覺(jué)神經(jīng)對(duì)疼痛和瘙癢的傳導(dǎo)而起鎮(zhèn)痛作用[10]。盡管有足夠的證據(jù)顯示低濃度（0.075%）辣椒素乳劑有效，但是因?yàn)樵撍幟看巫饔脮r(shí)間持續(xù)4～5 h。NGX-4010是一種新型的安全、有效的方法，為高濃度的辣椒素透皮貼劑（8%），只需使用1次/d，30～90 min/次。在l項(xiàng)4周的隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，NGX-4010有效地降低了試驗(yàn)組的數(shù)字疼痛評(píng)分，并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，是一種更安全、有效、有前途的新方法。

微創(chuàng)介入治療：①脈沖射頻療法：射頻治療的目的是減輕疼痛，但保留本體感覺(jué)、觸覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能[11]。放射頻率治療技術(shù)分為連續(xù)射頻和脈沖射頻。由于連續(xù)射頻是一種對(duì)組織的溫度創(chuàng)傷，有對(duì)鄰近神經(jīng)組織的破壞以及長(zhǎng)期或永久的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能喪失的危險(xiǎn)。因此Sluijter（1997）提出脈沖射頻新概念，即使用溫度42℃、射頻頻率2Hz、間歇期120s這一標(biāo)準(zhǔn)脈沖射頻參數(shù)[12]。PRF的作用機(jī)制還不甚明。有人提出脈沖射頻作用機(jī)制為減少機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏和下調(diào)脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞活性以及減少pERK的表達(dá)[13]。脈沖對(duì)頸神經(jīng)根性疼痛的背根神經(jīng)節(jié)的效果是可靠的。至于在腰骶部，射頻療效并不確切。脈沖射頻治療是一種很有前途的新技術(shù)，越來(lái)越多地應(yīng)用于慢性疼痛的治療，但國(guó)外對(duì)脈沖射頻在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛上的研究少見(jiàn)[14]。②神經(jīng)阻滯術(shù)：神經(jīng)阻滯療法是指在影像學(xué)引導(dǎo)下和電生理監(jiān)測(cè)及定位下行選擇性神經(jīng)阻滯或精確的病灶治療，根據(jù)神經(jīng)受累部位的不同，可以選擇性地行星狀神經(jīng)節(jié)阻滯、硬膜外阻滯、肋間神經(jīng)阻滯、椎旁神經(jīng)阻滯。連續(xù)硬膜外阻滯最常被選用，效果可靠，目前病人自控鎮(zhèn)痛泵（PCA）已廣泛應(yīng)用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛，其用藥量少、不良反應(yīng)小，而且患者可根據(jù)需要控制給藥量，易于為患者接受，效果可靠。常用的阻滯藥物有局麻藥f羅哌卡因、利多卡因和丁卡因）以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類藥物。局部麻醉藥阻斷疼痛的惡性循環(huán)和痛覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)通路，迅速緩解局部疼痛。③植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)（IDDS）：植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)是癌痛3階梯治療方案無(wú)效之后的一種新型治療手段。美國(guó)介入性疼痛學(xué)會(huì)推薦它為“在所有其他方法，包括保守治療和手術(shù)治療都失敗后”的最后一種鎮(zhèn)痛手段。IDDS由儲(chǔ)存藥物的植入泵、傳輸藥物到鞘內(nèi)的導(dǎo)管、可替換的電池以及外部設(shè)備程序組成。目前使用最廣泛的是在2004年更新的美敦力自動(dòng)定時(shí)給藥泵。它的工作原理是通過(guò)埋藏在患者體內(nèi)的藥物輸注泵將泵內(nèi)藥物（阿片類藥物，如嗎啡）輸注到患者的蛛網(wǎng)膜下腔，作用于脊髓相應(yīng)的位點(diǎn)，阻斷疼痛信號(hào)通過(guò)脊髓向大腦傳遞，從而達(dá)到控制疼痛的目的。持續(xù)鞘內(nèi)注射阿片類藥物與全身用阿片類藥物相比，所需劑量小，減少了藥物的不良反應(yīng)。其自動(dòng)定時(shí)給藥功能提供一個(gè)穩(wěn)定和精確的劑量，高選擇性地增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，更有效地改善疼痛評(píng)分，因此是一項(xiàng)值得推廣的技術(shù)。國(guó)外一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)，植入泵電池的平均壽命是5.9年，平均成本10.46美元/d[15]。由于價(jià)格昂貴（15萬(wàn)元左右），國(guó)內(nèi)目前尚處于起步階段。IDDS的并發(fā)癥分為外科手術(shù)（10%）、泵相關(guān)并發(fā)癥（35%）、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（65%）。手術(shù)并發(fā)癥最常見(jiàn)手術(shù)部位感染、術(shù)后頭痛、腦脊液漏等。泵相關(guān)并發(fā)癥包括泵的重新定位，感染和電池耗盡。導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥包括導(dǎo)管脫位、斷開(kāi)、泄漏、閉塞。嗎啡的并發(fā)癥惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、頭暈、性格和定向障礙泵植入患者應(yīng)避免進(jìn)行會(huì)使體溫或血壓產(chǎn)生快速變化的劇烈運(yùn)動(dòng)，如跳傘、潛水、透熱治療或高壓艙治療。體溫和血壓的巨變會(huì)誘發(fā)泵功能失常。④神經(jīng)毀損術(shù)：隨著疼痛診療的發(fā)展以及各種新型的治療方法和技術(shù)的應(yīng)用，治療觀念逐漸發(fā)生變化，從神經(jīng)再損傷或損毀的治療逐步轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苷{(diào)節(jié)和促進(jìn)損傷修復(fù)的治療。神經(jīng)毀損術(shù)目前不作為主流方法。

預(yù)防

減毒活疫苗（ZostavaxTM）： ZostavaxTM是單一劑量、無(wú)菌、不含防腐劑的用于皮下注射的減毒活疫苗，它是具有更高效力的兒童水痘疫苗的同一菌種。冰凍的配方于2006年5月獲FDA批準(zhǔn)用于>60歲人群帶狀皰疹的預(yù)防，冷藏制劑隨后被批準(zhǔn)。冷藏制劑具有可接受的安全性而冷凍制劑有免疫原性，因此冷凍制劑并不適用于臨床上。臨床已經(jīng)證實(shí)減毒活疫苗預(yù)防帶狀皰疹和降低皰疹后神經(jīng)痛發(fā)病率是安全和有效的。ZostavaxTM預(yù)防帶狀皰疹的有效率為69.8%（95%可信區(qū)間，54.1-80.6），并且一般耐受性良好[16]。

帶狀皰疹疫苗HZ/su：葛蘭素史克公司研制的帶狀皰疹疫苗HZ/suⅢ期臨床實(shí)驗(yàn)證明，HZ/su可使>50歲患者人群的感染風(fēng)險(xiǎn)降低97.2%。目前正在測(cè)試該疫苗在> 70歲且免疫力低下患者群中的安全性和有效性。

抗病毒藥物：抗病毒藥物（阿昔洛韋、泛昔洛韋）需要在帶狀皰疹急性癥狀發(fā)作≤72h使用才能有效預(yù)防PHN，臨床推薦在出疹≤72h使用抗病毒藥物，可以加快皰疹愈合速度以及降低皰疹愈合后后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，這一證據(jù)已經(jīng)得到確切的證實(shí)。但沒(méi)有數(shù)據(jù)調(diào)查出疹> 72h使用抗病毒藥物的效果。

糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素由于其抗炎作用也用于臨床帶狀皰疹的治療。中等質(zhì)量的證據(jù)表明，口服糖皮質(zhì)激素并不能阻止皰疹發(fā)病6個(gè)月后的發(fā)生。雖然糖皮質(zhì)激素不能預(yù)防PHN，但口服3周錐形劑量的糖皮質(zhì)激素可減少帶狀皰疹疼痛的持續(xù)時(shí)間。

討論

PHN是帶狀皰疹的最常見(jiàn)并發(fā)癥。由于疼痛程度非常劇烈，患者多數(shù)有自殺傾向。即使得到適當(dāng)?shù)闹委?，疼痛仍?huì)不同程度地干擾日常活動(dòng)和夜間睡眠。對(duì)于嚴(yán)重疼痛以及保守治療無(wú)效的患者，應(yīng)盡早使用神經(jīng)阻滯和植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)緩解疼痛，改善患者的生活質(zhì)量。臨床上需要提高對(duì)PHN的早期診斷和管理。治療應(yīng)遵循個(gè)體化的治療原則，提倡早期治療、綜合治療。相關(guān)措施包括急性帶狀皰疹早期抗病毒治療，成人（特別是> 60歲老年患者）預(yù)防接種疫苗，以及研究治療PHN的新方法。

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