林寶花,楊曉慶,沈彤
Bardet-Biedl綜合征(BBS)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,其遺傳類型復(fù)雜,且存在嚴(yán)重的多器官損傷,臨床特征主要為多指(趾)畸形、肥胖、進(jìn)行性視網(wǎng)膜病變、智力發(fā)育遲緩、腎功能不全、性腺功能發(fā)育不全,具有較高的致殘率,與近親婚配有關(guān)?;驒z測技術(shù)的不斷發(fā)展與成熟使得該病越來越多地被發(fā)現(xiàn),目前已發(fā)現(xiàn)分別位于不同染色體的21個BBS基因異??梢詫?dǎo)致BBS表型[1]。本文介紹了一例廈門市婦幼保健院兒科收治的因反復(fù)泌尿系感染多次入院的患兒,經(jīng)多項聯(lián)合診斷最終確診為BBS,現(xiàn)報道如下。
患兒,男,1歲3個月,14.7 kg,因“發(fā)熱1 d”入院?;純簽榈?胎,足月順產(chǎn),出生體質(zhì)量3.9 kg,出生后3個月會抬頭,4個月會翻身,7個月會坐,8個月會爬,獨走2~3步,不會叫“爸爸、媽媽”,有一哥哥,現(xiàn)8歲,體健,父母體健,非近親婚配,但祖輩三代均為同一地區(qū),無BBS家
族史?;純撼錾蠹窗l(fā)現(xiàn)多指(趾)畸形〔雙手、雙足六指(趾)畸形〕,生后即因“腹脹(先天性巨結(jié)腸?)”多次于廈門市第一醫(yī)院及廈門市婦幼保健院小兒外科治療,最終手術(shù)治療。曾因發(fā)熱多次就診于廈門市婦幼保健院門急診,其中5次診斷為“泌尿道感染”,3次因泌尿道感染住院治療,最后一次住院(2016-07-21)發(fā)現(xiàn)“腎功能不全、膀胱憩室、多囊腎?”。入院查體,體溫(T):38 ℃,心率(P):150次/min,呼吸頻率(R):34次/min,未吸氧情況下血氧飽和度(SpO2):97%,身高:84 cm,體質(zhì)量:14.7 kg(BMI=20.8 kg/m2),血壓(BP):90/58 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),意識清晰,反應(yīng)好,營養(yǎng)良好,體型偏胖,咽無充血,雙肺呼吸音粗,未聞及啰音。心腹查體未見異常。肢端暖,毛細(xì)血管再充盈時間正常,雙手、雙足六指(趾)畸形。尿常規(guī):白細(xì)胞4+,定量白細(xì)胞532/μl,尿培養(yǎng):大腸埃希菌>10萬CFU/ml。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)陽性。腎功能:尿素氮3.8 mmol/L,肌酐61.2 μmol/L〔內(nèi)生肌酐清除率54 ml·min-1·(1.73 m2)-1〕。泌尿系彩超:雙腎實質(zhì)回聲稍增強(qiáng),雙側(cè)輸尿管未見明顯擴(kuò)張,殘余尿量約18 ml。腰部MRI:雙腎邊緣欠光整,呈多發(fā)分葉狀,雙腎上極體積較小。雙腎可見多發(fā)囊樣長T2信號影,長徑1~4 mm。膀胱大小42 mm×53 mm×93 mm,上下徑較大,膀胱壁尚光滑。泌尿系造影(靜脈腎盂造影+逆行排泄性尿路造影):膀胱邊緣較毛糙,并多發(fā)小憩室樣突起(考慮膀胱炎可能);右腎下盞部分杯口稍變鈍。尿流動力學(xué)檢測:膀胱逼尿肌不反射(結(jié)合病史,考慮神經(jīng)源性膀胱),眼底檢查提示雙眼屈光不正,視網(wǎng)膜平伏,視盤界清,中周部視網(wǎng)膜血管較細(xì),色素分布較不均勻,周邊局部(雙眼上級顳側(cè))似有色素沉著。診斷:可疑視網(wǎng)膜色素變性。因患兒存在多指(趾)畸形,出生后反復(fù)泌尿道感染、慢性腎功能不全,可疑視網(wǎng)膜色素變性,臨床高度懷疑BBS可能,建議完善基因檢測以進(jìn)一步明確診斷,故經(jīng)患兒父母知情同意后抽取患兒及其父母的3份外周血,置于EDTA抗凝管中。按照TIANamp Blood DNA Kit血液基因組DNA提取試劑盒操作說明,提取患兒及其父母的基因組DNA。由Primer 3平臺在線設(shè)計二代測序引物,覆蓋人類全部約2萬個基因的全部外顯子區(qū)域及外顯子-內(nèi)含子比鄰區(qū)域。文庫構(gòu)建采用了德易東方自有試劑盒,以400 ng DNA作為模板分別進(jìn)行PCR,采用DYDF自有的分析流程注釋了HGMD、Clinvar、OMIM等數(shù)據(jù)庫,得到序列變異文件,篩選出致病的突變位點。通過Sanger法測序驗證提示,患兒存在BBS10基因有一處插入移碼問題,即在c.445(exon2)_c.446(exon2)中間插入了堿基C,導(dǎo)致氨基酸突變p.L149Pfs*3。該基因關(guān)聯(lián)疾病表型為BBS10型,遺傳方式為常染色體隱性遺傳,患兒為純合突變,其父母均為雜合攜帶者(見圖1)。因患兒出生即發(fā)現(xiàn)多指(趾)畸形,出生后反復(fù)泌尿道感染(確診5次,住院3次)、慢性腎功能不全,可疑視網(wǎng)膜色素變性,基因檢測發(fā)現(xiàn)BBS10基因突變,其父母該位點均為雜合子,最終明確診斷為BBS。
圖1 BBS患兒及其父母基因序列圖Figure 1 Sequencing of the BBS genein the patient and his parents
BBS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,目前國內(nèi)外共報道約500例,我國報道明確診斷僅80多例[2]。國內(nèi)外均無確切的BBS患病率報道,有文獻(xiàn)顯示其從1∶160 000到1∶18 000不等[3-5]。甚至有報道顯示,中東阿拉伯貝都因人中因近親結(jié)婚率高,BBS患病率顯著升高,高達(dá)1∶13 500[6]。BBS具有高度基因異質(zhì)性,至今已發(fā)現(xiàn)21個BBS基因異常導(dǎo)致BBS表型[1],不同BBS基因?qū)е碌募膊“l(fā)病率不同,由BBS1基因突變相關(guān)的BBS發(fā)生率高達(dá)23%,BBS10基因突變相關(guān)的BBS占20%,而新近發(fā)現(xiàn)的與BBS17、BBS18、BBS19、BBS20、BBS21基因突變相關(guān)的BBS不足6%[7]。BBS突變譜在種群之間不同。在歐洲和高加索地區(qū),最常見的BBS基因是BBS1、BBS10,該型的BBS患者占21%~30%[8-9]。在突尼斯,最常見的BBS基因型是BBS1、BBS2、BBS8[10-11]。 而 BBS1、BBS3、BBS4 在 沙 特阿拉伯人中經(jīng)常發(fā)生突變[12-13]。目前已有BBS的18個基因已鑒定并準(zhǔn)確定位(見表1),這些基因占到了BBS患者的70%~80%[14]。
表1 BBS基因型、定位及OMIM編號Table 1 BBS gene family,location,and OMIM number
Bardet和Biedl分別在1920年和1922年首次闡述了BBS的6個主要特征:視網(wǎng)膜病變、多指(趾)畸形、肥胖、不同程度智力低下、性腺發(fā)育不良和腎功能異常,具有6個主要特征中4個即可診斷為BBS[15]。BBS的次要特征:白內(nèi)障/散光、生長發(fā)育延遲、短指(趾)/并指(趾)畸形、多尿/多飲(腎性多尿多飲)、糖尿病、共濟(jì)失調(diào)/缺乏協(xié)調(diào)、語言遲緩、牙齒畸形、聽力下降及嗅覺異常、左心室增大/先天性心臟病及肝臟纖維化等,滿足其中4個主要特征,或是滿足3個主要特征+2個次要特征即可診斷為BBS[16]。在6個主要特征中,視網(wǎng)膜變性最為常見,占90%~100%,早期可出現(xiàn)夜盲癥、視力下降、視野縮小等主觀癥狀,眼底檢查可見視乳頭萎縮/視網(wǎng)膜血管變細(xì)、變窄,視網(wǎng)膜色素上皮萎縮等[16]。肥胖亦為最常見特點之一,占72%~92%,肥胖程度不等,通常出生體質(zhì)量正常,多在兒童期開始隨著年齡增長而逐漸加重,兒童期主要為均勻性肥胖,成年后呈向心性肥胖,脂肪主要分布在軀干及近端肢體[17]。多指(趾)畸形發(fā)生率占63%~81%,出生時即可發(fā)現(xiàn),可為單側(cè)、雙側(cè),對稱或者不對稱,是BBS有價值的診斷標(biāo)志之一[16]。生殖器異常發(fā)生率占59%~98%,生殖器發(fā)育不良,女性主要表現(xiàn)復(fù)雜的泌尿生殖系統(tǒng)畸形:如子宮、輸卵管、卵巢等發(fā)育不良,子宮/陰道積液、泌尿生殖竇道等,男性患者主要表現(xiàn)為小陰莖、小睪丸或隱睪[16]。智力低下發(fā)生率50%~61%,程度不一,從輕度學(xué)習(xí)障礙至嚴(yán)重的學(xué)習(xí)障礙及智力遲鈍等,甚至出現(xiàn)其他行為問題等[16]。既往研究認(rèn)為腎功能異常發(fā)生率占20%~53%[16],但最近研究顯示BBS患者腎功能異常發(fā)生率達(dá)90%以上[7]。BBS臨床表現(xiàn)中腎功能異常多為腎小管間質(zhì)功能損傷、多飲多尿、尿比重下降、尿常規(guī)無異?;虿糠职橛邪被崮?、糖尿、蛋白尿等;30%~50%的患者隨著病情進(jìn)展發(fā)展為終末期腎病,需要做血液透析或腎臟移植手術(shù)[18]。本病患者腎功能異常表現(xiàn)較隱匿,部分患者沒有腎炎常見的血尿、蛋白尿,查尿常規(guī)可能正常,少數(shù)患者即使已經(jīng)發(fā)生腎功能損傷,臨床仍有可能無水腫、少尿等臨床表現(xiàn),故可能被長期忽視、遺漏[19],因此,應(yīng)常規(guī)檢查泌尿系彩超、泌尿系造影(包括靜脈腎盂造影或逆行排泄性尿路造影)或泌尿系CT等,以協(xié)助診斷。在次要特征中,言語遲緩發(fā)生率占54%~81%,發(fā)育遲緩發(fā)生率占50%~91%,糖尿病發(fā)生率占6%~48%,牙齒異常發(fā)生率占51%,先天性心臟病發(fā)生率占7%,指(趾)過短/并指(趾)畸形發(fā)生率占46%~100%,共濟(jì)失調(diào)/缺乏協(xié)調(diào)發(fā)生率占40%~86%,心臟病發(fā)生率占10%,失聰發(fā)生率占11%~12%,嗅覺異常發(fā)生率占60%[14]。并非所有的BBS是先天性的,嬰幼兒期有一些特征出現(xiàn)延遲,故早期嬰兒期的臨床評估仍然很困難,臨床診斷較為困難。本例患兒具備腎臟畸形(腎囊腫)和腎功能異常、視網(wǎng)膜病變、多指(趾)畸形3個主要特征,具備運動發(fā)育遲緩1個次要特征,臨床診斷條件尚不充分,但加上基因檢測結(jié)果可予明確診斷。本例患兒出現(xiàn)反復(fù)泌尿道感染,可能與患兒多囊腎、神經(jīng)源性膀胱、殘余尿量多相關(guān)。
BBS誤診率高,本例患兒也多次以泌尿系感染在本院及諸多醫(yī)院診治但未被最終確診。尤其是腎臟結(jié)構(gòu)或功能的異常未被重視將導(dǎo)致患兒發(fā)展至終末期腎臟病甚至危及生命,文獻(xiàn)顯示腎功能異常是BBS患者的主要死亡原因[3,7,19]。另外各級醫(yī)師對BBS仍缺乏認(rèn)識也是引起誤診率高的重要原因。
BBS1~BBS16基因變異可導(dǎo)致BBS表型,但僅有70%~75%的患者與之有關(guān),仍有20%~25%的患者與之無關(guān),故BBS的基因診斷仍面臨著挑戰(zhàn)[2]。分子遺傳學(xué)研究結(jié)果表明,BBS的發(fā)生原因是某個基因的變異導(dǎo)致單一的蛋白質(zhì)缺失或功能異常而引起的一系列多器官形態(tài)和/或功能的巨大缺陷[20]。BBS患者中80%左右是由基因突變引起的,其中部分發(fā)病機(jī)制與纖毛缺陷有關(guān)[21];纖毛具有多種生物學(xué)功能,如細(xì)胞信號傳導(dǎo)、機(jī)械傳導(dǎo)、運動、感官知覺等,這些生物學(xué)功能對早期胚胎發(fā)育對稱性、組織形態(tài)及器官發(fā)育及分化極為重要。當(dāng)各種原因?qū)е吕w毛結(jié)構(gòu)及功能異常時,可導(dǎo)致多種纖相關(guān)毛疾病的發(fā)生,包括多囊腎病、視網(wǎng)膜病變、肝纖維化、失嗅、心臟畸形和左右轉(zhuǎn)位等[22]。BBS基因編碼位于原生纖毛的機(jī)體及軸絲,涉及器官分化、發(fā)育及代謝等多個重要環(huán)節(jié),當(dāng)BBS基因結(jié)構(gòu)改變時,可能引起纖毛相關(guān)疾病的相關(guān)表型。
BBS需注意與以下疾病進(jìn)行鑒別:(1)Prader-willi綜合征(PWS):由PRADER等于1956年首次報道,是最早被證實涉及基因組印記的遺傳性疾?。?3],主要遺傳類型包括:①父源染色體15q11.2-q13片段缺失。②母源同源二倍體導(dǎo)致15q11.2-q13區(qū)域的父源等位基因缺失。③印記中心微缺失及突變,臨床表現(xiàn)主要為:新生兒、嬰兒期肌張力低下、吸吮力差,嬰兒期嗜睡、少動、喂養(yǎng)、存活困難,常有特征性面容如頭顱長、窄臉、杏仁眼、小嘴等,童年期體質(zhì)量過快增長,常有外生殖器小,青春期青春發(fā)育延遲或發(fā)育不良、智力障礙等,成人期有身材矮小、輕度肌張力低下、性腺功能減退等,是一種常染色體顯性遺傳病,染色體檢查有助于診斷;但BBS患者染色體檢查為正常核型,臨床有多指(趾)、視網(wǎng)膜色素變性及腎功能異常,故可鑒別。(2)Laurence-Moon綜合征(LMS):該病主要特點為智力低下、視網(wǎng)膜色素沉著、性腺發(fā)育不良和痙攣性截癱,最先由LAURENCE、MOON于1866年提出,LMS和BBS的區(qū)別是LMS有痙攣性截癱但沒有多指(趾),且LMS具有逐漸加重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,而BBS則很少見[24]。(3)Alstrom綜合征(ALMS):又稱肥胖-視網(wǎng)膜變性-糖尿病綜合征,為常染色體隱性遺傳病,較罕見,其發(fā)病機(jī)制與染色體2p13位點的ALMSl基因突變有關(guān)。ALMS臨床表現(xiàn)復(fù)雜,以兒童期出現(xiàn)的視網(wǎng)膜色素營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性耳聾、肥胖、胰島素抵抗等為特征[25]。ALMS主要通過臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷,主要依據(jù)有:視網(wǎng)膜色素變性、腎臟功能障礙、高促性腺激素、性功能低下、神經(jīng)性耳聾、糖尿病、胰島素抵抗、身材矮小、脊柱側(cè)凸或彎曲等,輔助檢查可見高尿酸血癥、肝功能異常、高甘油三酯血癥,心臟彩超可見心臟擴(kuò)大、擴(kuò)張性心肌病等。但該病無BBS所具有的智力障礙及多指(趾)畸形。(4)Cohen綜合征:又稱腦-肥胖-眼-骨骼綜合征,為常染色體隱性遺傳病,較為罕見,主要表現(xiàn)為肥胖、智能低下、視神經(jīng)萎縮、脈絡(luò)視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、細(xì)長指(趾)、肌張力低下、視力異常(近視、斜視等),有特殊面容如小下頜、喇叭樣鼻、小頭,可有胸前突、腰后側(cè)突等,但該病無BBS所具有的性腺發(fā)育不良及腎功能異常。
目前,BBS無特殊治療方法,臨床主要針對不同的癥狀進(jìn)行支持治療,包括:(1)眼部治療:進(jìn)展性視力喪失無特殊的治療方法,對于此類患者,可采取早診斷、早治療,如對視力進(jìn)行評估,并進(jìn)行相關(guān)干預(yù),屈光不正的可予屈光矯正;視網(wǎng)膜營養(yǎng)性萎縮可用煙草酸、妥拉蘇林及硝酸士的寧球結(jié)膜下注射等治療。(2)多指(趾)畸形治療:可手術(shù)切除矯正。(3)肥胖治療:調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),適當(dāng)控制飲食,加強(qiáng)運動,減輕體質(zhì)量,有計劃地控制肥胖。(4)性腺發(fā)育不良治療:性腺發(fā)育低下者可使用性激素、人絨毛膜促性腺激素(HCG)等治療,至患者外生殖器發(fā)育較成熟后予人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)治療,促進(jìn)生殖功能的發(fā)育。(5)智力障礙治療:應(yīng)盡早干預(yù),給予特殊教育。(6)腎功能不全治療:腎衰竭者可行透析治療,必要時行腎臟移植。
綜上所述,BBS是一組累及多個臟器發(fā)育異常的綜合征,有較高的致殘率,30%~50%的患者隨病情發(fā)展為終末期腎臟病,需要腎臟替代治療以維持生命。提高各級醫(yī)師對于本病的認(rèn)識,尤其對于擬診患兒及其家系成員應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢和基因篩查,有助于早期診斷、早期治療,以延緩病情發(fā)展,改善預(yù)后。
本文價值:
本文采用臨床少見病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)法對Bardet-Biedl綜合征(BBS)的臨床特點、診斷、鑒別診斷、治療及誤診原因等進(jìn)行系統(tǒng)分析,將患者的病例資料與國內(nèi)外最新進(jìn)展結(jié)合起來進(jìn)行闡述,有助于臨床醫(yī)生掌握BBS的診斷和鑒別診斷。本文提示臨床醫(yī)生以后遇見以多指(趾)畸形、肥胖、進(jìn)行性視網(wǎng)膜病變、智力發(fā)育遲緩、腎功能不全、性腺功能發(fā)育不全的患者,及時行基因檢測以進(jìn)一步確診BBS,避免誤診漏診。
本文局限性:
本文雖復(fù)習(xí)了BBS相關(guān)文獻(xiàn),但由于相關(guān)病例較少,且對BBS認(rèn)識不足,造成本例患兒早期未明確診斷。本文未對治療方案進(jìn)行進(jìn)一步闡述,有待進(jìn)一步補(bǔ)充,以利于臨床醫(yī)生參考。
作者貢獻(xiàn):林寶花進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計,撰寫論文;楊曉慶、沈彤進(jìn)行研究的實施與可行性分析;楊曉慶進(jìn)行論文的修訂;楊曉慶、沈彤負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校;楊曉慶對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。
本文無利益沖突。