尹順雄，唐妍妍，閔連秋

多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一組成年散在發(fā)?。ǎ?0歲）、進展快速且累及錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)等多部位的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病理上以α-突觸核蛋白為特征，臨床上以進行性自主神經(jīng)功能障礙伴左旋多巴類藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合征或伴小腦性共濟失調(diào)為主要表現(xiàn)［1-2］。與帕金森病相比，MSA患者除對左旋多巴類藥物有不良反應(yīng)外，其病情進展較快，平均病程8～9年，且預后大多不良。近年來，MSA發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢，因而受到國內(nèi)外神經(jīng)病學專家的廣泛關(guān)注［3］。2016年永州市中心醫(yī)院收治了1例病情進展較快的MSA患者，其曾在外院多次被誤診為原發(fā)性帕金森病，現(xiàn)回顧性分析患者的臨床資料，以加強臨床醫(yī)生對此類罕見病的認識。

1　病例簡介

患者，男，53歲，農(nóng)民工（化工廠搬運工人）。因活動緩慢、步態(tài)不穩(wěn)進行性加重19個月余于2016-09-09入住永州市中心醫(yī)院?；颊哂?015年2月左右無明顯誘因出現(xiàn)活動緩慢，坐位起立時緩慢，轉(zhuǎn)身遲鈍，在床上翻身尚可，雙手穿衣、褲、鞋稍遲鈍，逐漸出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，步幅變小，行走向前沖，難以止步，偶爾跌倒，情緒緊張或激動時上述癥狀更加明顯，于2015年4月至廣西某醫(yī)院就診，行顱腦CT示腦萎縮，考慮為原發(fā)性帕金森病，予多巴絲肼片（0.125 g/次，2次/d）口服，癥狀稍緩解。約2個月后癥狀再次加重，在床上翻身緩慢，四肢僵硬，行走易跌倒，并出現(xiàn)言語緩慢，吐詞不清，排便費力，于2015年6月至長沙某醫(yī)院就診，行顱腦MRI示腦白質(zhì)病變，亦診斷為原發(fā)性帕金森病，予多巴絲肼（0.125 g/次，3次/d；吡貝地爾緩釋片50 mg/次，2次/d）口服，當時未住院回家，但經(jīng)上述治療后效果較差，癥狀無明顯緩解。2016年1月患者出現(xiàn)雙下肢發(fā)熱，睡眠差，每晚睡3～4 h，易醒多夢，在床上翻身困難，不能自行穿衣、褲，言語障礙更加嚴重，交流困難，雙足不能并攏站立，易跌倒，伴有頭暈，活動時明顯，情緒較為緊張，無大小便失禁，無眼球活動障礙，無暈厥發(fā)作，無認知功能下降，曾在當?shù)厥屑夅t(yī)院診治，顱腦MRI示雙側(cè)小腦橋臂呈對稱性稍長T2信號、稍長T1信號、T2 Flair稍高信號影，腦橋中央可見清晰垂直稍長T2信號、稍長T1信號、T2 Flair稍高信號影（見圖1），仍考慮原發(fā)性帕金森病，繼續(xù)上述治療，治療后效果不佳出院，之后上述癥狀繼續(xù)進展遂于2016年9月到永州市中心醫(yī)院就診。既往體健，否認高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病史，否認吸煙、飲酒史。曾在化工廠接觸化工染料9余年。否認類似家族史。查體：臥位血壓122/82 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），立位血壓108/76 mm Hg，心肺及腹部查體未見異常。意識清晰，面具臉，屈曲體姿，記憶力及計算力尚可，構(gòu)音障礙，吟詩樣語言，雙眼球各向運動到位，無中樞性面舌癱，四肢肌力5級，雙側(cè)肢體肌張力呈齒輪樣增高，運動遲緩，雙側(cè)指鼻試驗、輪替動作、跟膝脛試驗遲鈍，慌張步態(tài)，閉目難立征：睜眼（+），閉眼（+），雙側(cè)肢體腱反射活躍，雙側(cè)肢體深淺感覺正常，雙側(cè)戈登征（+）。入院診斷：（1）原發(fā)性帕金森??？（2）MSA？（3）進行性核上性麻痹？予多巴絲肼片及吡貝地爾緩釋片抗帕金森病等治療。入院后檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、銅藍蛋白、心肌酶、電解質(zhì)、風濕三項、紅細胞沉降率均正常；眼底鏡未見角膜色素環(huán)；胸部X線檢查示心肺未見明顯異常；腹部彩超示輕度脂肪肝，右腎囊腫；心臟彩超示前壁、后壁運動幅度減低，主動脈瓣鈣化，左心室舒張功能降低；頸部血管彩超示雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜增厚，右側(cè)鎖骨下動脈起始端斑塊形成；顱腦CT示腦白質(zhì)疏松；顱腦MRI示小腦萎縮，半球小葉變細呈枯樹枝狀，第四腦室擴張，腦池、溝增深增寬，雙側(cè)小腦橋臂可見對稱性稍長T2信號、稍長T1信號、T2 Flair高信號影，腦橋中央可見清晰垂直稍長T2信號、稍長T1信號、T2 Flair高信號影（見圖2）。

綜合上述檢查進行分析，該患者53歲，化工廠搬運工人，有化工染料接觸史，以帕金森病樣起病，且對多巴絲肼及吡貝地爾緩釋片不敏感，逐漸出現(xiàn)小腦性共濟失調(diào)（小腦性構(gòu)音障礙、吟詩樣語言、肢體共濟失調(diào)），自主神經(jīng)功能障礙（雙下肢發(fā)熱感、排便費力、睡眠差），錐體束功能障礙（雙側(cè)戈登征陽性、腱反射亢進），基本符合MSA（橄欖體-腦橋-小腦萎縮）診斷標準，結(jié)合患者顱腦MRI T2WI示雙側(cè)小腦中腳及腦橋中央垂直高信號，更加支持該診斷［4］，但該病確診需行神經(jīng)病理學檢查，但患者因家庭經(jīng)濟困難未查。患者起病前2個月口服多巴絲肼效果較好，活動緩慢及步態(tài)不穩(wěn)較前好轉(zhuǎn)，但之后出現(xiàn)多巴絲肼耐藥甚至失效，患者遂到多家醫(yī)院進行診治，最終使用多巴絲肼及吡貝地爾緩釋片治療，但仍未取得較好效果，考慮患者對該類藥物不敏感，運動癥狀進行性加重，且家庭經(jīng)濟困難，未改吡貝地爾緩釋片為普拉克索，而以帕羅西汀代替吡貝地爾緩釋片改善運動癥狀，輔以維生素B1改善小腦共濟失調(diào)，另予心理疏導及指導鍛煉，患者癥狀較前稍好轉(zhuǎn)，于2016-09-14出院。

2　討論

2.1發(fā)病機制 目前MSA的病因與發(fā)病機制尚未完全清楚，氧化應(yīng)激機制可能是其主要發(fā)病機制［5］。MSA存在多系統(tǒng)神經(jīng)元丟失，主要累及紋狀體-黑質(zhì)系統(tǒng)、橄欖-腦橋-小腦系統(tǒng)和脊髓的中間內(nèi)、外側(cè)細胞柱和Onuf核；其病理學標志為以α-突觸核蛋白為主要成分的少突膠質(zhì)細胞包涵體（GCIs）。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型實驗中，3-硝基丙酸（一種線粒體復合物抑制劑）可導致α-突觸核蛋白的氧化修飾，且可同時加劇MSA相應(yīng)腦區(qū)病理學損傷［6］。另有研究發(fā)現(xiàn)，在有毒環(huán)境中，線粒體功能失調(diào)所產(chǎn)生的活性氧簇可能與MSA的發(fā)病機制有關(guān)，并且在GCIs中檢測到氧化損害的α-突觸核蛋白［7］?；钚匝醮氐漠a(chǎn)生與氧化應(yīng)激有關(guān)，活性氧簇產(chǎn)生過度或清除不充分會導致細胞許多成分（包括脂類、蛋白質(zhì)及DNA等）受損。流行病學研究顯示，職業(yè)暴露于金屬粉塵和煙霧、塑料單體、有機溶劑、添加劑等因素使MSA發(fā)病風險顯著增加［8］。以上證據(jù)均提示MSA發(fā)病機制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。

圖1　2016-01-25多系統(tǒng)萎縮患者顱腦MRI檢查結(jié)果Figure 1 Head MRI examination of one case of MSA managed by us on January 25，2016

2.2臨床特點 MSA的臨床表現(xiàn)主要包括不同程度的自主神經(jīng)功能障礙、對左旋多巴類藥物反應(yīng)不佳的類帕金森病表現(xiàn)、小腦性共濟失調(diào)和錐體束征等癥狀。自主神經(jīng)功能障礙是MSA首發(fā)癥狀，也是最常見的癥狀，絕大多數(shù)MSA患者有一個或多個自主神經(jīng)功能障礙癥狀［9］，包括以下幾個方面：（1）心血管系統(tǒng)功能障礙：主要為直立性低血壓，起初無明顯癥狀，之后可出現(xiàn)體位性眩暈（行走時頭暈，平臥時癥狀改善）、視覺改變、頸肩痛、反復暈厥甚至猝死；測量血壓和心率顯示站立3 min后血壓較平臥時下降≥30/15 mm Hg，心率無明顯變化。（2）泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙：主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁、夜尿增多及男性勃起功能障礙；女性最早出現(xiàn)的癥狀是尿失禁，而男性為勃起功能障礙。（3）胃腸和其他自主神經(jīng)功能障礙：如排便費力（不同于大便干燥引起的便秘）、排汗異常（包括多汗、少汗或無汗，多數(shù)排汗減少，表現(xiàn)為皮膚干燥）。此外還有類帕金森病癥狀，其為帕金森型（MSA-P型）的主要表現(xiàn)，通常為雙側(cè)運動遲緩及肌強直，但靜止性震顫少見，抗膽堿能藥可緩解部分癥狀，多數(shù)對左旋多巴類藥物治療反應(yīng)差，可與原發(fā)性帕金森病相鑒別。共濟失調(diào)癥狀為小腦共濟失調(diào)型（MSA-C型）的主要表現(xiàn)，患者表現(xiàn)為進行性步態(tài)和肢體共濟失調(diào)，從下肢開始且表現(xiàn)突出，并有明顯的構(gòu)音障礙和眼球震顫等。MSA常有錐體束征，且發(fā)病前數(shù)年常有快速眼動睡眠期行為障礙，打鼾并出現(xiàn)睡眠呼吸暫停，部分患者還可出現(xiàn)吸氣性喘鳴。中晚期患者一般表現(xiàn)為頸項前屈，腰部酸軟無力，明顯彎腰姿勢［10］。本例患者以帕金森病樣癥狀起病，進行性加重，發(fā)病1.5年內(nèi)即出現(xiàn)構(gòu)音障礙，吟詩樣語言，肢體共濟失調(diào)等小腦性共濟失調(diào)相關(guān)癥狀及自主神經(jīng)功能障礙，說明該患者進展較快，可能預后不佳。本病在臨床上與原發(fā)性帕金森病、進行性核上性眼肌麻痹等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病有很多重疊之處，極易混淆，目前唯一確診方法是利用病理學檢查發(fā)現(xiàn)MSA的病理學標志，即GCIs［11-12］。但到目前為止，診斷MSA仍主要依據(jù)臨床表現(xiàn)。

圖2　2016-09-10多系統(tǒng)萎縮患者顱腦MRI檢查Figure 2 Head MRI examination of one case of MSA managed by us on September 10，2016

2.3診斷要點 1999年GILMAN等［13］根據(jù)4種功能障礙及其特征制定了MSA診斷標準：帕金森綜合征、小腦性共濟失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙和錐體束損害。依據(jù)各種功能障礙的組合及其嚴重程度，將MSA分為“可能的、很可能的和確診的”3個等級?！翱赡艿摹盡SA為符合1項功能障礙的診斷標準和另外不同功能障礙的2項特征，當診斷標準為帕金森綜合征時，對左旋多巴類藥物反應(yīng)差可作為一項特征，此時僅需另一特征即可；“很可能的”MSA為自主神經(jīng)功能障礙診斷標準加上對左旋多巴類藥物反應(yīng)差的帕金森綜合征或小腦性共濟失調(diào)；“確診的”MSA需經(jīng)神經(jīng)病理學檢查證實存在廣泛分布的GCIs。本例患者上述4種功能障礙逐漸出現(xiàn)，均達到診斷標準，符合“很可能的”MSA的診斷。隨著影像學及電生理學的發(fā)展，近年來隨著顱腦MRI及肛門括約肌肌電圖的臨床應(yīng)用，MSA臨床診斷的準確率得以提高。既往研究認為顱腦MRI T2WI示腦橋“十字征”、小腦中腳對稱性高信號、小腦中腳萎縮、延髓萎縮、橋腦萎縮和腦橋高信號，診斷MSA的特異度較高［4，14］。亦有研究顯示，90%的MSA患者可能有肛門括約肌肌電圖異常，其診斷MSA的靈敏度為80%，特異度為 93%～100%［15-16］。

2.4鑒別診斷 患者活動緩慢、步態(tài)不穩(wěn)，面具臉，雙側(cè)肢體肌張力呈齒輪樣增高，運動遲緩，雙側(cè)指鼻試驗、輪替動作、跟膝脛試驗遲鈍，慌張步態(tài)，閉目難立征陽性，為帕金森病樣起病，需考慮原發(fā)性帕金森病及帕金森綜合征，但患者以肌強直及運動遲緩為主要表現(xiàn)，無明顯靜止性震顫，且為雙側(cè)起病，對多巴絲肼及吡貝地爾緩釋片治療不敏感，需考慮帕金森綜合征可能。

本例患者出現(xiàn)帕金森綜合征的病因可根據(jù)“midnights”逐步進行排查：M（metabolism，代謝性），如肝性腦病等代謝性疾病可導致帕金森綜合征，但該患者肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖均正常，不考慮；I（inflammation，炎癥，脫髓鞘或自身免疫性），該類疾病最主要的特點是具有波動性（即復發(fā)緩解）或自限性，而該患者病情進行性加重，可排除；D（degeneration，變性）及N（neoplasm，腫瘤），慢性或隱匿性起病，且病情進行性加重，無明顯緩解現(xiàn)象，該患者符合該特點，需重點考慮；I（infection，感染），如腦炎、慢病毒感染后均可出現(xiàn)上述癥狀，但該患者無發(fā)熱及感染等相關(guān)癥狀，且既往無腦炎病史，可排除；G（gland，腺體，即內(nèi)分泌），該類疾病一般會引起系統(tǒng)性病變，但該患者沒有出現(xiàn)，其心肌酶正常，可排除甲狀腺功能減退性肌病，顱腦CT未見雙側(cè)基底核鈣化，故可排除甲狀旁腺功能減退性肌?。籋（heredity，遺傳），慢性起病，呈進行性加重，如亨廷頓病、肝豆狀核變性，診治時需考慮，但該類疾病多在30歲前發(fā)病，且有家族史，該患者53歲，無家族史，可能性不大；T（toxication，中毒），如殺蟲劑、除草劑、一氧化碳、錳、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇中毒等，該類疾病除急性中毒外，起病均緩慢隱匿，神經(jīng)功能缺失癥狀及病理改變與藥物不良反應(yīng)或毒性物質(zhì)相關(guān)作用符合，多有其他臟器受損的證據(jù)，該患者無大量使用相關(guān)藥物及飲酒史，且患者生化檢查及腹部超聲檢查等均未見明顯異常，因此不考慮；T（trauma，創(chuàng)傷），如創(chuàng)傷性腦病可導致帕金森綜合征，該患者無明顯顱腦創(chuàng)傷史，故可排除；S（stroke，卒中），多急性起病，一般1周不再進展，如多發(fā)性腦梗死、低血壓性休克等，該患者顱腦MRI未見明顯梗死灶，且患者入院后血壓檢測均尚可，亦無直立性低血壓，因此不考慮。

綜上分析，目前該患者發(fā)病原因考慮為變性病或腫瘤（主要為腦瘤）可能性大，因顱腦MRI未見明顯占位，故基本可排除腫瘤所致，該患者主要考慮神經(jīng)變性疾病所致帕金森綜合征，即帕金森疊加綜合征，該綜合征疾病譜包括進行性核上性麻痹、MSA（分為橄欖體-腦橋-小腦萎縮、Shy-Drager綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性三型）、帕金森綜合征-癡呆-肌萎縮性側(cè)索硬化復合征、皮質(zhì)基底核變性、阿爾茨海默病、偏側(cè)萎縮-偏側(cè)帕金森綜合征等?；颊邿o眼球運動障礙，站立或行走時身體向前沖，屈曲體姿，無向后傾倒，無吞咽困難等癥狀，且顱腦MRI未見中腦被蓋部萎縮，可排除進行性核上性麻痹；患者無明顯認知功能下降，可排除帕金森綜合征-癡呆-肌萎縮性側(cè)索硬化復合征、阿爾茨海默病；該患者無明顯高級神經(jīng)功能障礙，且顱腦MRI未見不對稱的頂葉皮質(zhì)萎縮，對多巴絲肼不敏感等，可排除皮質(zhì)基底核變性；患者雙側(cè)同時起病，無偏側(cè)萎縮，可排除偏側(cè)萎縮-偏側(cè)帕金森綜合征；另完善眼底鏡未發(fā)現(xiàn)角膜色素環(huán)，且肝功能、血銅藍蛋白大致正常，可排除肝豆狀核變性。故目前診斷主要考慮MSA。

2.5治療方法 目前，臨床尚無治療MSA的特異性方法，主要是針對帕金森綜合征和自主神經(jīng)功能障礙進行對癥治療［17］和神經(jīng)保護治療。神經(jīng)保護治療藥物主要包括輔酶Q10和雷沙吉蘭。輔酶Q10作為線粒體呼吸鏈的組成成分，其安全性和對神經(jīng)退行性疾病的潛在治療作用已被一些基礎(chǔ)研究和臨床試驗初步證實［18］。雷沙吉蘭作為新型選擇性單胺氧化酶B抑制藥，基礎(chǔ)研究和臨床試驗均顯示該藥具有神經(jīng)保護作用［19］。雷沙吉蘭對MSA轉(zhuǎn)基因小鼠模型具有神經(jīng)保護作用，包括運動功能改善，減輕黑質(zhì)致密部、紋狀體、小腦皮質(zhì)、腦橋核和下橄欖核神經(jīng)元缺失［20］。目前國內(nèi)外對MSA的診斷和治療仍處于探索階段。

2.6誤診原因分析 本例患者在外院就診時多次被誤診為原發(fā)性帕金森病，主要原因是本病較少見，臨床醫(yī)師尤其是基層醫(yī)院醫(yī)師對其缺乏認識，且患者早期癥狀為類帕金森樣表現(xiàn)，未重視自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)癥狀，接診醫(yī)師直接將其診斷為原發(fā)性帕金森病，且滿足于對帕金森病癥狀的治療，未對抗帕金森病藥物治療效果欠佳的帕金森病患者進行多病因分析，未總結(jié)帕金森樣癥狀的疾病譜，導致誤診；臨床醫(yī)師影像學知識匱乏，導致臨床診斷過度依賴影像結(jié)果，若影像醫(yī)師診斷錯誤，直接出現(xiàn)誤診；接診醫(yī)師未對患者進行長期追蹤隨訪，導致對該病的病程、病情無法進行完整的把握，出現(xiàn)診斷信息不完整而致誤診。

2.7防范誤診措施 （1）提高對MSA的認識：對MSA這類罕見病，臨床醫(yī)師應(yīng)經(jīng)常查閱最新文獻及資料，加強知識更新，強化對MSA的認識，在按原發(fā)性帕金森病治療效果不佳、難以解釋病情的情況下，要積極查閱文獻，拓展診斷思路，想到MSA可能；（2）提高鑒別診斷能力：強化MSA中某一癥狀或體征疾病譜的總結(jié)和認知，如對本病例中類帕金森病樣癥狀起病的所有疾病進行歸納總結(jié)，避免漏診誤診，另本病易與原發(fā)性帕金森病混淆，可通過從原發(fā)性帕金森病進展較慢，多以一側(cè)靜止性震顫、肌強直、少動多見，且采用抗帕金森病藥物治療后效果較好等方面鑒別；（3）提高自身閱片能力：神經(jīng)科醫(yī)師應(yīng)對本?？葡嚓P(guān)疾病的影像學表現(xiàn)熟練掌握，避免過度依賴影像診斷報告，導致誤診；（4）長期隨訪，完整收集患者的臨床資料：對診斷不清楚的患者，建立長期隨訪機制，對患者的病情進行長期追蹤，以對其病情變化進行全面、完整的掌握，以免漏診、誤診。

作者貢獻：尹順雄進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；唐妍妍進行研究的實施與可行性分析；閔連秋進行論文的修訂；尹順雄、唐妍妍、閔連秋負責文章的質(zhì)量控制及審校；尹順雄對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文價值：

本文結(jié)合臨床少見病例采用文獻復習法對多系統(tǒng)萎縮的臨床特征、診治措施及誤診原因、防范措施進行了系統(tǒng)分析，將患者的臨床資料與國內(nèi)外最新進展結(jié)合起來進行闡述，有助于國內(nèi)外臨床醫(yī)師掌握多系統(tǒng)萎縮的診斷和鑒別診斷。本文提示臨床醫(yī)師遇見以運動遲緩、雙側(cè)肌強直等起病的患者，若按原發(fā)性帕金森病治療無效，要重新采集病史、仔細查體并完善相關(guān)神經(jīng)影像學檢查，進一步拓寬診斷思路，另外強調(diào)歸納總結(jié)相關(guān)癥狀和體征的疾病譜，對其進行鑒別診斷，以減少或避免誤診誤治。

本文局限性：

本文雖采用文獻復習法對多系統(tǒng)萎縮的相關(guān)知識進行了系統(tǒng)分析，但由于患者發(fā)病初期的一手資料未能完全掌握，其病情演變經(jīng)過不能全面體現(xiàn)。其次，由于僅僅收集了1例病例資料，其結(jié)果缺乏普適性，還有待于進一步研究。再次，如對該疾病的具體治療方法進行進一步闡述，則會使臨床醫(yī)師對該疾病的認識更完整，更有利于指導臨床工作。