唐 源 朱麗娜 黃初軍

（云南省曲靖市第一人民醫(yī)院消化科，云南 曲靖 655000）

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，H.pylori）感染參與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展。全世界約50%的人存在Hp感染，我國成人感染率為40%～60%[1]。據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，2015年我國新增胃癌患者67.91萬，死亡49.8萬，發(fā)病率和病死率在所有惡性腫瘤中均位居第2位[2]，盡管全球許多地方的H.pylori感染率在逐漸下降，但H.pylori感染管理已變得具有挑戰(zhàn)性[3]。在積極探索根除幽門螺桿菌過程中，細(xì)菌耐藥、不良反應(yīng)、患者依從性等問題成為困惑臨床醫(yī)師的主要問題。預(yù)期能從根除Hp治療中明顯獲益的患者，應(yīng)爭取首次治療的高根除率＞90%。據(jù)研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，益生菌能調(diào)節(jié)人體腸道菌群的平衡狀態(tài)，減少抗生素所致菌群失衡導(dǎo)致的不良反應(yīng)，同時對Hp還有抑制作用、減少HP耐藥發(fā)生。本研究旨在評估益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌的根除效果及不良反應(yīng)，為臨床有效治療幽門螺桿菌提供方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象：以2013年12月至2017年12月在我院門診或住院部診斷Hp感染的260例患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①既往未行HP根除治療；②14C-尿素呼氣試驗（14C-UBT）或內(nèi)鏡黏膜活檢標(biāo)本快速尿素酶試驗（RUT）為陽性；③經(jīng)內(nèi)鏡和臨床診斷為非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎或消化性潰瘍伴有有腹痛、惡心、反酸、胃灼熱、腹脹、納差等癥狀；④近4周內(nèi)未使用過抗菌藥物、H2受體拮抗劑（H2RA）、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、鉍劑、胃黏膜保護劑、益生菌；⑤排除消化道出血、穿孔、幽門梗阻等；⑥排外嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；⑦排消化道惡性腫瘤；⑧排除妊娠和哺乳期女性。⑨排除本本研究中藥物過敏史。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，入組患者接受治療者均簽署知情同意書。符合上述條件入選患者260例，男性135例，女性125例，年齡18～70歲，其中非萎縮性胃炎102例、萎縮性胃炎26例、胃潰瘍58例，十二指腸球部潰瘍74例。

1.2 研究藥物：泮托拉唑腸溶膠囊（20毫克/粒，中美華東），阿莫西林膠囊（0.25克/粒，香港奧美），呋喃唑酮片（0.1克/片，山西云鵬），雙歧桿菌三聯(lián)活菌片（商品名：金雙歧，0.5/粒，含長型雙歧桿菌、保加利亞桿菌、嗜熱鏈球菌，內(nèi)蒙古雙歧），復(fù)合乳酸菌（0.33/粒，含乳酸桿菌、嗜乳酸桿菌、乳酸鏈球菌，江蘇美通），膠體果膠鉍（100毫克/粒，湖南華納大制藥廠）。

1.3 分組和治療方案

1.3.1 分組：將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機分為A、B、C兩組，并向患者說明研究方案和服藥方法，同意者正式入組。

1.3.2 治療方案：A 組四聯(lián)療法組：泮托拉唑20 mg bid×14 d，阿莫西林1.0 g bid×14 d，呋喃唑酮100 mg bid ×14 d，膠體果膠鉍200 mg bid×14 d；B、C組益生菌組：分別在A組基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌2.0 bid×14 d為B組、加用復(fù)合乳酸菌0.99 bid×14 d為C組；泮托拉唑、阿莫西林餐前服用；呋喃唑酮及果膠鉍餐后服用；早晚餐后以低于37 ℃溫水送服雙歧桿菌三聯(lián)活菌、復(fù)合乳酸菌，需與抗菌藥物間隔3 h以上。治療期間禁止服用任何其他藥物。

1.4 結(jié)果評估

1.4.1 Hp根除的評估：14C-UBT，陰性者為Hp根除成功，陽性者為Hp根除失敗。

1.4.2 潰瘍愈合的評估：按方案治療結(jié)束的消化性潰瘍患者，4周后均復(fù)查胃鏡。內(nèi)鏡下分期：活動期（active stage，A）：潰瘍基底部覆有厚苔，黏膜充血、水腫（A1），充血、水腫開始消退，出現(xiàn)再生上皮（A2）。愈合期（healing stage，H）：潰瘍縮小變淺，苔變薄。再生上皮向潰瘍圍攏，黏膜皺襞向潰瘍集中（H1），潰瘍面幾乎為再生上皮所覆蓋（H2）。瘢痕期（scar stage，S）：潰瘍基底部的白苔消失，呈現(xiàn)紅色瘢痕（S1），白色瘢痕（S2）。痊愈：潰瘍病灶由活動期變?yōu)轳：燮?；好轉(zhuǎn)：活動期變?yōu)橛掀?；無效：仍為活動期。

1.4.3 癥狀改善情況：評估患者治療前后的消化不良癥狀，癥狀程度分為4級。0級，無癥狀；1級輕度，需提醒方能憶起癥狀；2級中度，有癥狀主訴但不影響日常生活；3級重度，有癥狀主訴且影響日常生活。療程結(jié)束后癥狀分級降低1級或以上為癥狀緩解，無降低或升高為癥狀無改善。

1.4.4 安全性：觀察患者服藥期間腹瀉、腹脹、惡心、口干、口苦、食欲減退、皮疹、頭昏、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況：A、B、C組患者的性別、年齡及疾病構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。2.2 Hp根除情況：233例患者復(fù)查14C-UBT結(jié)果陰性。按意圖治療（ITT）分析，A、B、C組根除率分別為83.3%、93.1%、92.7%；按試驗方案（PP）分析，A、B、C組根除率分別為86.2%、94.2%、93.9%。B、C兩組ITT和PP分析根除率均明顯高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 一般情況比較

表2 三種治療方案Hp根除率比較

2.3 癥狀改善和潰瘍愈合情況：按ITT分析，A、B、C組癥狀緩解率分別為78.8%（71/90）、89.7%（78/87）和88.0%（73/83），B、C兩組明顯高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。按PP分析，慢性胃炎患者A、B、C組癥狀緩解率分別為82.2%、82.7%和92.3%，胃潰瘍患者A、B、C組癥狀緩解率分別為77.8%、85.7%和83.3%，十二指腸潰瘍患者A、B、C組癥狀緩解率分別為83.3%、91.7%和92%，B、C兩組顯著高于A組，B、C組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。胃潰瘍?nèi)史謩e為77.8%、85.7%和83.3%，十二指腸潰瘍?nèi)史謩e為83.3%、87.5%和88%，三組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 胃、十二指腸潰瘍患者三種治療方案潰瘍愈合情況比較（PP分析）

2.4 安全性：方案中患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)，均為為輕至中度不良反應(yīng)，未影響患者用藥，治療結(jié)束后停藥癥狀即消失。按ITT分析，A、B、C組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為19%、4.5%、4.8%，B、C組明顯低于A兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

表5 三種治療方案不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

由于幽門螺桿菌和胃癌的相關(guān)性，1994年國際癌癥研究IARC所將Hp列為1類致癌因子，2014年IARC發(fā)布了《胃癌預(yù)防的策略之一：根除幽門螺桿菌》，近年來國際上先后多次發(fā)布了Hp感染診治共識，其中幽門螺桿菌的高感染率和耐藥的逐年增加成為關(guān)注的重點，目前含鉍劑的四聯(lián)方案（鉍劑和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合兩種抗生素）是經(jīng)驗性治療幽門螺桿菌感染或在克拉霉素高耐藥地區(qū)（＞15%～20%）的一線治療方案[6-7]。含鉍劑的四聯(lián)療法雖然在一定程度上提高了Hp的根除率，但是仍然避免不了因為抗生素的使用導(dǎo)致的胃腸道微生態(tài)失衡，而導(dǎo)致腹瀉、腹痛、惡心、便秘、腹脹等一系列不良反應(yīng)，加之使用藥物數(shù)量增加等因素致使患者的依從性下降，進而影響HP治療效果。H.pylori感染防治中宿主方面的整體效應(yīng)，尤其是消化道的微生態(tài)平衡，是Hp感染防治中越來越受到重視的環(huán)節(jié)。雙歧桿菌能分泌熱穩(wěn)定活性蛋白，能對抗菌藥敏感和不敏感的Hp有抑制作用，乳酸菌是人體胃腸道內(nèi)的原籍菌，具有較強的耐酸性，對自然環(huán)境抵抗力強，繁殖快，在胃內(nèi)能通過其代謝產(chǎn)物（乳酸、過氧化氫、細(xì)菌素等）來抑制H.pylori的生長，另外乳酸菌還能刺激機體產(chǎn)生免疫球蛋白A，對H.pylori具有免疫清除作用[8]。本研究中在Hp根除率和不良反應(yīng)比較中，兩組益生菌組根除率明顯高出鉍劑四聯(lián)組，且不良反應(yīng)明顯低于鉍劑四聯(lián)組，而兩組益生菌的根除率和不良反應(yīng)均無明顯差異。同時發(fā)現(xiàn)兩組益生菌組患者的依從性明顯好于鉍劑四聯(lián)組，考慮與患者使用益生菌改善了抗生素導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡、不良反應(yīng)明顯減少等因素有關(guān)。綜上所述，在鉍劑四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用益生菌能夠顯著降低藥物所致的腹瀉腹脹等胃腸道不良反應(yīng)，改善患者的依從性，降低Hp耐藥風(fēng)險，從而提高Hp根除率，緩解患者消化性潰瘍和慢性胃炎的癥狀。本研究中還對兩組不同種類的益生菌組進行比較，其根除率和不良反應(yīng)無明顯差異，不同種類的益生菌的作用機制及根除療效不盡相同，要合理地將益生菌應(yīng)用于Hp的根除治療中，如何個體化的選擇最佳的益生菌種類、劑量及療程、應(yīng)用的最佳時機、安全性等問題有待于進一步多中心聯(lián)合的基礎(chǔ)研究和臨床試驗。

表3 不同疾病患者三種治療方案癥狀改善情況比較（PP分析）