彭印印，肖　青△，王　欣，楊　梨，余　成

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 400016；2.重慶交通大學(xué),重慶 400074)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。分泌雙克隆免疫球蛋白的MM非常罕見(jiàn)，多見(jiàn)個(gè)案報(bào)道，其預(yù)后不詳。本文將重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科收治的3例雙克隆型MM進(jìn)行報(bào)道，并對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1　資料與方法

1.1方法納入分析的病例資料均為重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科收治的雙克隆型MM，診斷及療效判斷均采用《多發(fā)性骨髓瘤NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》的標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有患者均行血常規(guī)、生化、體液免疫、血及尿免疫固定電泳、血清β2-微球蛋白、骨髓涂片、骨髓免疫分型、骨髓染色體及融合基因檢測(cè)、全身骨掃描及X線(xiàn)檢查，部分患者行胸腰椎磁共振(MRI)、PET-CT檢查，根據(jù)上述檢查結(jié)果確定診斷、分期、分型，并評(píng)估治療效果。

1.2病例資料病例1，患者，男，65歲，因“發(fā)現(xiàn)枕部包塊2年，增大伴脹痛1月”于2015年7月16日入院，入院2年前發(fā)現(xiàn)枕部包塊，并于1個(gè)月前包塊逐漸增大至6 cm×7 cm，伴頭部脹痛、視力下降，遂就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科。既往有高血壓病史5年。入院后行PET-CT提示：右側(cè)頂枕骨軟組織腫塊形成并壓迫鄰近腦組織，顱骨、雙側(cè)鎖骨、雙側(cè)肩胛骨、胸骨、雙側(cè)肋骨多處、脊柱多個(gè)椎體、雙側(cè)髂骨、雙側(cè)髖骨及雙側(cè)股骨頸多處骨質(zhì)破壞。血肌酐82.00 μmol/L，血鈣3.54 μmol/L，血紅蛋白130.00 g/L。血清體液免疫：IgG 69.60 g/L，IgA 7.12 g/L，κ輕鏈 29.90 g/L，λ輕鏈3.34 g/L，余均正常。血β2-微球蛋白>10 000 μg/L。血清蛋白免疫固定電泳提示IgG-κ+IgA-λ雙M蛋白血癥(圖1A)。骨髓涂片提示：幼稚漿細(xì)胞百分比12%。骨髓免疫分型提示：異?？寺⌒詽{細(xì)胞，表達(dá)CD38、CD138，不表達(dá)CD19、CD20等B細(xì)胞及T細(xì)胞標(biāo)記。骨髓染色體為正常核型，原位熒光雜交(FISH)檢測(cè)：未見(jiàn)13號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失；未見(jiàn)TP53基因缺失；IGH/MAF融合基因、IGH/FGFR3融合基因、IGH/CCND1融合基因均陰性。診斷:MM IgG-κ+IgA-λ雙克隆型Ⅲ期 A組。因患者經(jīng)費(fèi)緊張，予以CTD(環(huán)磷酰胺、地塞米松、沙利度胺片)方案化療2次后評(píng)估為部分緩解(PR)，換用CHOP(環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長(zhǎng)春地辛+地塞米松)方案化療4次后達(dá)到完全緩解(CR)，然后持續(xù)予以沙利度胺維持，未再隨訪(fǎng)。2016年12月10日患者因腰痛再次入院，復(fù)查骨穿及血生化提示：疾病復(fù)發(fā)，免疫球蛋白以IgA-λ升高為主(IgG 7.60 g/L，IgA 15.90 g/L，κ輕鏈 5.60 g/L，λ輕鏈5.96 g/L)。血清蛋白免疫固定電泳提示IgG-κ型M蛋白消失，可見(jiàn)IgA-λ型M蛋白存在。骨髓涂片提示：幼稚漿細(xì)胞百分比10%。骨髓免疫分型和發(fā)病時(shí)一致。予以VTD(長(zhǎng)春地辛+吡柔比星+地塞米松)方案化療2次后再次達(dá)到CR，現(xiàn)患者繼續(xù)隨訪(fǎng)治療中。

病例2，患者，男，58歲，因“右側(cè)腰痛5年，血尿、尿痛伴發(fā)熱40 d”于2017年2月9日入院，入院5年前出現(xiàn)右側(cè)腰部隱痛，未予重視，40 d前出現(xiàn)血尿、尿痛伴中等度發(fā)熱，遂入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科。既往有高血壓病史6年。入院后行腹部B超提示：右腎結(jié)石。血肌酐673 μmol/L，血鈣2.13 mmol/L，血紅蛋白60 g/L。全身骨掃描未見(jiàn)明顯異常。血清體液免疫：IgG 57.80 g/L，κ輕鏈73.30 g/L，余均正常。血β2-微球蛋白>10 000 μg/L。血清蛋白免疫固定電泳提示：IgG-κ+κ雙M蛋白血癥(圖1B)。骨髓穿刺提示：原始漿細(xì)胞44%。骨髓染色體為正常核型，F(xiàn)ISH檢測(cè)：未見(jiàn)13號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失；未見(jiàn)TP53基因缺失；IGH/MAF融合基因、IGH/FGFR3融合基因、IGH/CCND1融合基因均陰性。診斷：MM IgG-κ+κ雙克隆型 Ⅲ期B組。立即予以BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)方案化療，1個(gè)療程后達(dá)到非常好的部分緩解(VGPR)，2個(gè)療程后達(dá)到CR，因患者拒絕自體移植，現(xiàn)第5次BTD方案化療中，疾病仍處于CR狀態(tài)。

病例3，患者，男，73歲，因“納差11個(gè)月，雙下肢水腫7個(gè)月”于2017年3月9日入院，入院11個(gè)月前患者出現(xiàn)食欲減退、體質(zhì)量下降10%，7個(gè)月前出現(xiàn)雙下肢可凹性水腫，外院查尿常規(guī)提示尿蛋白(+++)，對(duì)癥治療效果欠佳，遂就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科。既往有高血壓病史10余年。入院后查血肌酐202.00 μmol/L，血鈣3.51 μmol/L，血紅蛋白120.00 g/L。血清體液免疫示：IgG 17.80 g/L，λ輕鏈11.30 g/L，余均正常。血β2-微球蛋白>10 000 μg/L。血清蛋白免疫固定電泳提示：IgG-λ+λ雙M蛋白血癥(圖1C)。骨髓穿刺提示：原始漿細(xì)胞34%。骨髓染色體為正常核型，F(xiàn)ISH檢測(cè)：未見(jiàn)13號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失；未見(jiàn)TP53基因缺失；IGH/MAF融合基因、IGH/FGFR3融合基因、IGH/CCND1融合基因均陰性。診斷： MM IgG-λ+λ雙克隆型 Ⅲ期B組。因患者經(jīng)費(fèi)緊張，予以VTD(長(zhǎng)春地辛、吡柔比星、地塞米松)方案化療1個(gè)療程后達(dá)到VGPR，但繼發(fā)肺部真菌感染，患者及家屬放棄治療，后未再隨訪(fǎng)。

注：A為病例1的血清蛋白免疫固定電泳圖;B為病例2的血清蛋白免疫固定電泳圖;C為病例3的血清蛋白免疫固定電泳圖

圖1血清蛋白免疫固定電泳圖

2　結(jié)　　果

3例雙克隆型MM占重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科同期MM的4.8%(3/62)，3例患者均為男性，均有高血壓基礎(chǔ)疾病，分別為IgG-κ+IgA-λ雙克隆型、IgG-κ+κ雙克隆型、IgG-λ+λ雙克隆型，治療均采用含地塞米松的方案化療。病例1先后采用CTD、CHOP、VTD方案化療，病例2采用BTD方案化療，病例3采用VTD方案化療。病例1發(fā)生時(shí)間早，治療6個(gè)療程后達(dá)到CR，后因患者失訪(fǎng)，直至4個(gè)月前疾病復(fù)發(fā)再次就診，截至2017年4月共隨訪(fǎng)21個(gè)月，目前仍處于CR狀態(tài)。病例2及病例3因發(fā)生時(shí)間晚，OS及PFS均暫不能評(píng)估，但首次化療均達(dá)到VGPR，推測(cè)后期效果良好。

3　討　　論

3.1概述雙克隆型MM是一種少見(jiàn)類(lèi)型的漿細(xì)胞病，發(fā)病率較低，國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)表明，該類(lèi)型約占全部骨髓瘤的0.3%～2.7%[2]，多見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道，缺乏大宗的完整數(shù)據(jù)資料報(bào)道。目前大宗報(bào)道的為MULLIKIN等[3]報(bào)道的393例雙克隆免疫球蛋白血癥，其次為KYLE等[4]報(bào)道的 57例雙克隆免疫球蛋白血癥及西班牙學(xué)者報(bào)道的47例雙克隆免疫球蛋白血癥[5]，但所研究的人群均為雙克隆免疫球蛋白血癥者，而非MM。此外，MULLIKIN等[3]報(bào)道了雙克隆型MM 35例，楊強(qiáng)等[6]報(bào)道了雙克隆型MM 6例，王慧娟等[7]報(bào)道了雙克隆型MM 5例，其余多見(jiàn)個(gè)案報(bào)道。本文報(bào)道3例雙克隆型MM，占重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科同期收治的MM的4.8%(3/62)，發(fā)生率相比文獻(xiàn)報(bào)道較高，可能與總體MM病例數(shù)少、分析時(shí)間短有關(guān)，此外，分析的總體MM均為住院患者，而門(mén)診患者未能收集，亦為影響因素。

雙克隆免疫球蛋白是指在免疫固定電泳上出現(xiàn)兩個(gè)不同的異常免疫球蛋白條帶，既可能來(lái)源于同一株惡變漿細(xì)胞，也可能分別來(lái)源于雙株惡變漿細(xì)胞。雙克隆M蛋白的組成多數(shù)是不同的重鏈，在M蛋白定量上多以一種M蛋白為主，另外一種M蛋白含量較少，大多為IgG+IgA，其次為IgM+IgG/IgA型，罕見(jiàn)的為IgA+IgE，且大部分患者中2組M蛋白成分的輕鏈相同，也有重鏈及輕鏈均不相同者。目前，IgG-κ+IgA-λ雙克隆型報(bào)道相對(duì)較多，而重鏈合并游離輕鏈型的雙克隆型相對(duì)少見(jiàn)。楊建和等[8]報(bào)道了1例IgG-κ+κ雙克隆型MM，楊強(qiáng)等[6]報(bào)道了1例IgA-λ+κ雙克隆型MM，RABRENOVIC等[9]報(bào)道了1例IgD-λ+λ雙克隆型MM。本文報(bào)道1例IgG-κ+IgA-λ雙克隆型MM、2例IgG合并游離輕鏈雙克隆型MM，免疫固定電泳分析明確可見(jiàn)雙克隆型M蛋白，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道的雙克隆型MM免疫固定電泳表現(xiàn)一致。

3.2發(fā)病機(jī)制雙克隆免疫球蛋白發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與B細(xì)胞在分化、增殖過(guò)程中由于基因突變使其腫瘤化有關(guān)，也可能是因惡性漿細(xì)胞分泌紊亂，致輕、重鏈合成失衡及組合出現(xiàn)障礙。文獻(xiàn)中部分患者的流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)免疫表型上會(huì)出現(xiàn)κ和λ的共同表達(dá)，甚至有一些患者的流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)的免疫表型可以明顯分為兩群細(xì)胞。本組3例雙克隆型MM患者，均行免疫分型，但免疫分型未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，亦不能區(qū)分是否來(lái)源于兩群惡變漿細(xì)胞。

3.3臨床表現(xiàn)雙克隆型MM臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特殊性，多與典型MM相似，常表現(xiàn)為貧血、腎功能異常、感染、高鈣血癥、出血、骨痛和(或)病理性骨折、髓外浸潤(rùn)等。本文3例病例中，病例1以髓外浸潤(rùn)起病，后病情進(jìn)展以腰痛為主要表現(xiàn)，病例2以貧血、出血、感染、腎功能受損為主要表現(xiàn)，病例3以高鈣、腎功能受損為主要表現(xiàn)，與單克隆型MM表現(xiàn)無(wú)特異性。

3.4診斷及鑒別診斷雙克隆型MM臨床診斷并不困難，其診斷依據(jù)除了符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)外，還需經(jīng)免疫固定電泳證實(shí)確實(shí)存在兩組不同的M成分，即雙克隆型M蛋白存在的依據(jù)。雙克隆型M蛋白多以一種升高為主，并達(dá)到MM的主要診斷指標(biāo)，另一組僅輕度升高，免疫固定電泳檢查可發(fā)現(xiàn)存在濃度不高的小M帶。這種小M帶在普通免疫電泳中常隱藏于β、γ區(qū)或另一組顯著升高的M帶中，不易顯示或易被忽視，易漏診或誤診為單克隆型MM[9]。故雙克隆型MM診斷必須要進(jìn)行全面的體液免疫、血及尿本周氏蛋白、β2-微球蛋白、免疫固定電泳、骨髓涂片及免疫分型等相關(guān)檢查。

此外，雙克隆免疫球蛋白還可見(jiàn)于其他淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，如淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、原發(fā)性巨球蛋白血癥、淀粉樣變性、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥，以及實(shí)體瘤(如前列腺癌、肺癌、腎癌)、自身免疫性疾病(如干燥綜合征、皮肌炎)、感染性疾病(如丙型肝炎、克羅恩病)等。因此在診斷雙克隆型MM時(shí)應(yīng)仔細(xì)分析鑒別。本組病例中，患者除雙克隆型MM外，均有原發(fā)性高血壓基礎(chǔ)疾病，不伴淋巴系統(tǒng)及上述其他類(lèi)疾病，但從目前文獻(xiàn)報(bào)道及分析看，未發(fā)現(xiàn)雙克隆型MM與高血壓有直接聯(lián)系。

3.5治療及預(yù)后雙克隆型MM治療轉(zhuǎn)歸與單克隆MM略有不同，預(yù)后不詳。多數(shù)病例經(jīng)M2(美法侖+潑尼松+環(huán)磷酰胺+卡莫司汀+長(zhǎng)春新堿)、MP(美法侖+潑尼松)、VAD(長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松)、CD(環(huán)磷酰胺+地塞米松)、TD(沙利度胺+地塞米松)等經(jīng)典方案，以及含硼替佐米的BCD(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)方案、BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)方案化療，亦有報(bào)道聯(lián)合行自體造血干細(xì)胞移植者[10]，上述治療后往往其中一種M成分減少或消失，而另一種M成分的變化不明顯，但骨髓瘤細(xì)胞負(fù)荷均有明顯降低，這可能與不同克隆的漿細(xì)胞對(duì)化療的敏感性存在差異有關(guān)，也有部分報(bào)道兩種M蛋白成分均明顯降低或消失。本組病例中，病例1發(fā)病時(shí)免疫球蛋白以IgG-κ升高為主，經(jīng)2次CTD、4次CHOP方案治療后兩種M蛋白成分均消失，達(dá)到CR，后持續(xù)予以沙利度胺維持，17個(gè)月后疾病復(fù)發(fā)，免疫球蛋白以IgA-λ升高為主，換用VTD方案化療后再次達(dá)到CR，雖免疫分型未能明確分出來(lái)源于兩群細(xì)胞，但因?qū)熕幬锏哪褪苄员憩F(xiàn)不一致，推測(cè)該患者兩種M蛋白可能來(lái)源于兩組倍增時(shí)間不一致的惡變漿細(xì)胞。

JIWANI等[10]報(bào)道2例雙克隆型MM，均行自體造血干細(xì)胞移植，其中1例經(jīng)VAD、DCEP(地塞米松+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑)、CAD、DCEP等方案化療后行自體造血干細(xì)胞移植，后續(xù)以干擾素和地塞米松維持，持續(xù)CR狀態(tài)4年后復(fù)發(fā)，予以M-VTD-PACE方案化療誘導(dǎo)、鞏固及二次造血干細(xì)胞移植、VRD方案維持，于8年后因股骨頸骨折術(shù)后脂肪栓塞、呼吸衰竭死亡；另1例予以M-VTD-PACE方案化療后行自體造血干細(xì)胞移植，再次2個(gè)療程VTD-PACE方案鞏固化療，后持續(xù)CR狀態(tài)，具體時(shí)間不詳。楊強(qiáng)等[6]報(bào)道的6例雙克隆型MM采用TD方案治療2例，MP方案治療1例，TAD(沙利度胺+表阿霉素+地塞米松)方案治療1例，BCD方案治療3例，6例患者的中位總生存期(OS)為25(1～53)個(gè)月，3例接受BCD方案治療的患者最佳療效均為VGPR，OS分別為53、36、14個(gè)月，其他3例均死亡。王慧娟等[7]報(bào)道5例雙克隆型MM接受M2、MP、VAD、TAD等方案作為初始治療，2例達(dá)到PR，1例疾病穩(wěn)定，1例疾病進(jìn)展，無(wú)達(dá)到CR的病例。本組3例病例中，分別采用CTD、CHOP、VTD、BTD方案化療，目前效果均較好，但因病例數(shù)少，隨訪(fǎng)時(shí)間短，暫不能評(píng)估預(yù)后及遠(yuǎn)期療效。綜合文獻(xiàn)結(jié)果，雙克隆型 MM并未顯示比單克隆MM有明顯不良預(yù)后。自體移植在雙克隆型MM的應(yīng)用因報(bào)道較少，是否較單純化療明顯獲益，尚需進(jìn)一步的觀察，且隨著硼替佐米的廣泛應(yīng)用及新藥(來(lái)那度胺等)的應(yīng)用，MM的治療效果已顯著提高，雙克隆型MM的治療效果是否會(huì)隨著新藥的應(yīng)用而得以改善，還有待于進(jìn)一步的臨床觀察。

雙克隆免疫球蛋白MM臨床罕見(jiàn)，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床表現(xiàn)及治療方式與單純MM無(wú)明顯特殊性，診斷除MM標(biāo)準(zhǔn)外，還需有雙克隆型M蛋白存在的依據(jù)，預(yù)后尚需大樣本的因素分析。