張鐵泉，鄧　清，樂(lè)問(wèn)津，魯號(hào)峰，黃　強(qiáng)，李　宓

(湖北省荊州市第一人民醫(yī)院肝膽外科　434000)

甲狀腺癌是臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤之一，近年來(lái)該病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，其中常見(jiàn)的甲狀腺癌類(lèi)型就是乳頭狀甲狀腺癌，有資料顯示，乳頭狀甲狀腺癌患者約占甲狀腺癌的80%[1]。目前，治療乳頭狀甲狀腺癌的主要方法是采用手術(shù)結(jié)合甲狀腺激素的模式進(jìn)行治療。臨床研究資料顯示：采用甲狀腺全切除術(shù)對(duì)乳頭狀甲狀腺癌患者進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后聯(lián)合同位素及甲狀腺激素抑制治療，療效確切，但對(duì)于采用甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合同位素是否對(duì)患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)的影響卻少有報(bào)道[2-3]。本研究旨在探討乳頭狀甲狀腺癌應(yīng)用甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合同位素治療對(duì)患者M(jìn)MP-2、MMP-9和PTEN的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年4月至2015年2月本院收治的45例乳頭狀甲狀腺癌患者為研究對(duì)象，所有患者治療間隙與治療后均需終生口服甲狀腺激素(LT4)，其中男10例，女35例(絕經(jīng)前13例，絕經(jīng)后22例)；年齡47～67歲，平均(48.7±4.5)歲；體質(zhì)量60～81 kg，平均(63.8±4.6)kg；病程1個(gè)月至8年，平均(4.8±1.6)年；腫瘤平均直徑為(1.9±0.8)cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均因在健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)或自己發(fā)覺(jué)甲狀腺腫塊，且經(jīng)術(shù)中快速的病理檢查，病理檢查結(jié)果均為乳頭狀甲狀腺癌，并按照1987年國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)(UICC)制定的乳頭狀甲狀腺癌臨床分期(TNM)標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行分期；(2)所有患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)，并同意參與本次研究，且均能堅(jiān)持治療及依從性也較好；(3)本研究通過(guò)本院相關(guān)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有病例均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有甲狀腺疾病病史；(2)有嚴(yán)重疾病史且需長(zhǎng)期服藥；(3)有精神病史或神經(jīng)性病變患者；(4)已接受相關(guān)治療并可能對(duì)觀測(cè)指標(biāo)造成影響；(5)有嚴(yán)重心、肝、腎損傷影響代謝。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均采用全身麻醉復(fù)合硬膜外阻滯麻醉，然后行外科手術(shù)，將峽部和雙側(cè)甲狀腺全切除。所有患者術(shù)前及術(shù)后均采用甲狀腺激素抑制治療，服用左甲狀腺素(優(yōu)甲樂(lè)，德國(guó)默克公司生產(chǎn)，規(guī)格：25 μg×60片，生產(chǎn)批號(hào)：20131201)，每次100～200 μg，每天1次，并囑咐患者需終身服用，均在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)使用131I將殘余的甲狀腺組織及乳頭狀甲狀腺癌轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行清除。治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察患者的甲狀腺激素水平，以此對(duì)優(yōu)甲樂(lè)的劑量進(jìn)行調(diào)整，直至甲狀腺激素水平值降到0.5 μU/mL以下。

1.2.2療效判定治療2個(gè)月后，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯效為患者的甲狀腺腫瘤病變消失或患者的甲狀腺腫瘤病灶范圍縮小≥50%；有效為患者的甲狀腺腫瘤病灶縮小在25%～50%，且未發(fā)現(xiàn)新的病灶；無(wú)效為患者的甲狀腺腫瘤病灶無(wú)明顯縮小或出現(xiàn)新的病灶?？傆行?顯效率+有效率。

1.2.3觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法所有患者治療前1 d及治療2個(gè)月后采集靜脈血5 mL，加入乙二胺四乙酸三鉀(EDTA-K3)抗凝管中混勻，置于5 000 r/min的離心機(jī)上進(jìn)行10 min的分離血清操作，最后上層血清置于EP-pendorf管中，放置于溫度<80 ℃冰箱中冷凍待用。采用山西博達(dá)制藥有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)患者血清中的MMP-2、MMP-9表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定。采用美國(guó)Biosite(博適)公司提供的Triage R診斷儀及湖南安塞生物有限責(zé)任公司提供的免疫試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明，采用熒光免疫法對(duì)血清P53抗體、PTEN及缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)進(jìn)行測(cè)定，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行。

2　結(jié)　　果

2.1療效分析45例患者均順利完成手術(shù)，術(shù)中及住院期間無(wú)患者死亡，其中顯效40例，有效3例，無(wú)效2例，治療總有效率為95.55%。

2.2患者治療前后MMP-2、MMP-9水平比較患者治療后MMP-2、MMP-9水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　　患者治療前后MMP-2、MMP-9水平比較

2.3患者治療前后血清P53、PTEN及HIF-1α水平比較經(jīng)過(guò)對(duì)患者治療前后的血清P53、PTEN及HIF-1α水平進(jìn)行分析研究，結(jié)果顯示：患者治療后血清P53、PTEN及HIF-1α水平較治療前均有明顯改善，患者治療后血清P53及HIF-1α水平明顯低于治療前，而PTEN水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4患者并發(fā)癥發(fā)生情況45例患者中6例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率為13.33%，其中2例(4.44%)患者出現(xiàn)甲狀旁腺損傷，1例(2.22%)患者出現(xiàn)甲狀腺功能低下，1例(2.22%)患者出現(xiàn)手足麻木，2例(4.44%)患者出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷。

表2　　患者治療前后血清P53、PTEN及HIF-1α水平比較

2.5隨訪情況治療2個(gè)月后，所有患者均接受為期3個(gè)月至2年的術(shù)后隨訪，無(wú)一例患者失訪。隨訪結(jié)果顯示：45例患者中2例患者腫瘤復(fù)發(fā)，發(fā)生率為4.44%，其中1例(2.22%)患者甲狀腺腫瘤復(fù)發(fā)，1例(2.22%)患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無(wú)患者出現(xiàn)肝功能損傷，無(wú)患者出現(xiàn)骨髓抑制及肺組織纖維化等。

3　討　　論

近年來(lái)，發(fā)生甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。在臨床醫(yī)學(xué)上將甲狀腺癌分為分化型與未分化型兩大類(lèi)，其中最為常見(jiàn)的就是分化型甲狀腺癌，分化型甲狀腺癌中又以乳頭狀甲狀腺癌最為常見(jiàn)[6]。臨床上治療分化型甲狀腺癌患者的方法主要是行甲狀腺切除外科手術(shù)，術(shù)后結(jié)合甲狀腺素及同位素進(jìn)行輔助治療。且有相關(guān)研究表明：發(fā)生甲狀腺腫瘤的主要危險(xiǎn)因素是甲狀腺癌患者體內(nèi)垂體分泌能夠加速患者體內(nèi)甲狀腺激素的生長(zhǎng)，因此抑制患者體內(nèi)的甲狀腺激素水平能抑制患者腫瘤因子的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移等，以此達(dá)到抑制患者體內(nèi)腫瘤因子的生長(zhǎng)、擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移的目的[7]。在患者行甲狀腺切除術(shù)后采用131I進(jìn)行輔助治療，131I治療的目的主要是清除術(shù)后殘余的甲狀腺癌細(xì)胞及已轉(zhuǎn)移的病灶。且有相關(guān)資料顯示：甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合同位素對(duì)分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行治療，其療效確切[8]。本次研究表明，甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合同位素治療的患者其總有效率為95.55%，整體生存率較高，與上述報(bào)道一致。

惡性腫瘤產(chǎn)生與發(fā)展的重要因素就是患者腫瘤表面細(xì)胞的基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞與降解。有學(xué)者提出，癌細(xì)胞的發(fā)生及發(fā)展分為3個(gè)步驟，即癌細(xì)胞接近患者細(xì)胞基底膜，其次是對(duì)局部蛋白進(jìn)行分解，最后是癌細(xì)胞發(fā)展[9]。MMPs是與鋅結(jié)合具有降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)活性的一類(lèi)酶性物質(zhì)，在腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。而MMP-2與MMP-9是最為重要的一部分，其中MMP-2可以對(duì)患者體內(nèi)明膠Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原進(jìn)行降解，而MMP-9是MMPs酶家族中分子結(jié)構(gòu)最大的元素，它不僅能夠破壞和降解腫瘤表面的基底膜和外基質(zhì)，還能促進(jìn)新生血管的生成，以此來(lái)促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[10-11]。且有研究資料顯示，MMP-2與MMP-9在惡性腫瘤的產(chǎn)生及發(fā)展的過(guò)程中起著重要作用[12]。因此對(duì)腫瘤患者治療時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者的MMP-2與MMP-9表達(dá)水平[13]。在本次研究中，治療后所有患者的MMP-2、MMP-9表達(dá)水平較治療前顯著降低，因此說(shuō)明甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合同位素對(duì)乳頭狀甲狀腺癌患者進(jìn)行治療對(duì)患者的MMP-2、MMP-9表達(dá)具有較好的改善作用。有資料顯示：腫瘤患者血清P53、PTEN及HIF-1α水平與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移、繁殖等存在著密切關(guān)系，因此對(duì)腫瘤患者治療時(shí)，應(yīng)關(guān)注患者血清P53、PTEN及HIF-1α水平的變化，這樣更有利于掌握患者的病情[14-15]。在本次研究中，對(duì)所有患者治療前后的血清P53、PTEN及HIF-1α水平進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示，所有患者治療后血清P53、PTEN及HIF-1α水平均較治療前得到了明顯改善，因此說(shuō)明甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合同位素對(duì)乳頭狀甲狀腺癌患者進(jìn)行治療，對(duì)患者的血清P53、PTEN及HIF-1α水平具有較好的改善效果。本研究45例患者均接受為期3個(gè)月至2年的術(shù)后隨訪，無(wú)死亡病例，其中6例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率為13.33%；2例患者腫瘤復(fù)發(fā)，其發(fā)生率為4.44%。本研究結(jié)果顯示乳頭狀甲狀腺癌患者使用甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合同位素進(jìn)行治療，可以有效改善患者存活期，同時(shí)還具有降低并發(fā)癥及腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)生率的作用，因此乳頭狀甲狀腺癌患者使用甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合同位素進(jìn)行治療安全性較高。

本研究通過(guò)觀察45例乳頭狀甲狀腺癌患者治療后的療效、并發(fā)癥發(fā)生情況、術(shù)后隨訪情況及治療前后MMP-2、MMP-9、P53、PTEN及HIF-1α水平，證實(shí)了采用乳頭狀甲狀腺癌患者應(yīng)用甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合同位素進(jìn)行治療，療效顯著，對(duì)患者的MMP-2與MMP-9水平及血清P53、PTEN及HIF-1α水平均有明顯的改善作用，且安全性較高。