黃樂平　鄭莉斯　馮 錕　周 潔　陳江瑛*

認(rèn)知障礙是一種老年常見癥狀，臨床多表現(xiàn)為感知、記憶及思維障礙等，給患者生活及家庭帶來極大的不便。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國超過20%的65歲以上人口存在不同程度的認(rèn)知障礙現(xiàn)象，其中，血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)占比最高，約為42%。隨著我國老齡化進(jìn)程的加快VCI逐漸成為影響中老年人群健康狀況的重要疾病，成為我國面臨的重大公共衛(wèi)生難題。

早期對(duì)VCI的對(duì)癥治療能夠及時(shí)扭轉(zhuǎn)病程，降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)，其意義重大。但在VCI診斷過程中，不僅需要明確患者符合VCI特征，還應(yīng)從病因?qū)W角度分析并排除非血管性因素的可能。由于VCI在致病原因、臨床表征、病理學(xué)以及影像學(xué)特征等具有異質(zhì)性，病理機(jī)制復(fù)雜，一直以來，臨床上缺乏普遍認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是早期診斷方面，目前廣泛采用的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表及簡易精神狀態(tài)量表可作為快速篩查方法，但在診斷方面通常需要明確認(rèn)知損傷與相關(guān)腦血管疾病的因果關(guān)系。然而，VCI起病較為隱秘，不僅難以明確因果，而且難以對(duì)評(píng)估認(rèn)知障礙程度進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估[1]。常用的評(píng)估量表法雖然在血管性癡呆(vascular dementia，VaD)的檢出通常具有較高的特異性，但對(duì)非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)檢出率低下，且具有天花板效應(yīng)[2]。

2011年，美國卒中協(xié)會(huì)年會(huì)上建議，可采用影像學(xué)手段作為認(rèn)知障礙評(píng)估的依據(jù)，并強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)影像學(xué)手段在提高認(rèn)知障礙診斷準(zhǔn)確性的重要意義。隨著技術(shù)進(jìn)步，尤其是多模態(tài)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)的發(fā)展，MRI已逐漸成為認(rèn)知障礙診斷中的最佳神經(jīng)影像學(xué)手段，不僅具有高空間分辯率、高組織對(duì)比度以及任意向斷層成像的優(yōu)點(diǎn)，而且能夠同時(shí)獲得功能學(xué)和形態(tài)學(xué)信息，便于發(fā)現(xiàn)微小病灶，甚至腦白質(zhì)改變[3]。但在VCI檢查中還存在著老年患者中退行性病變?nèi)菀赘蓴_血管病變，圖像辨識(shí)容易受到干擾；圖像中感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)需要人工標(biāo)記，費(fèi)時(shí)費(fèi)力且易受操作人員個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及主觀認(rèn)識(shí)影響的缺陷。為此，本研究針對(duì)以上存在的問題，通過查閱文獻(xiàn)，總結(jié)出針對(duì)VCI的多模態(tài)MRI特征，采用圖像處理方法編制ROI分割及紋理識(shí)別算法，采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法建立分類模型，實(shí)現(xiàn)多模態(tài)MRI影像的VCI快速診斷。

1　多模態(tài)MRI需求分析

由于VCIND病情具有可逆性，因此VCIND的早期診斷是研究的重點(diǎn)。常規(guī)MRI雖然可以檢測(cè)出VCI患者多數(shù)腦血管誘發(fā)病變，但結(jié)構(gòu)性病理檢查具有滯后性，一旦發(fā)現(xiàn)明顯的結(jié)構(gòu)病變，意味著組織功能已出現(xiàn)異常，從而錯(cuò)過救治的最佳時(shí)機(jī)。

本研究采用多模態(tài)MRI，如結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)、血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-fMRI，BOLD-fMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)[3-4]。上述檢測(cè)手段能夠彌補(bǔ)常規(guī)MRI檢查的不足，從多個(gè)角度提供組織功能信息，并結(jié)合影像組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)進(jìn)一步提高檢測(cè)的特異性和精確性，建立結(jié)構(gòu)組織診斷模型，提高VCIND早期診斷能力。

1.1　sMRI

sMRI可通過參數(shù)序列定量識(shí)別病灶結(jié)構(gòu)特征，用于鑒別非結(jié)構(gòu)性病變產(chǎn)生的影響[5]。但由于病灶數(shù)量和結(jié)構(gòu)的多樣性，需要采用影像組學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)MRI圖像區(qū)域分割、ROI識(shí)別以及ROI紋理識(shí)別，降低操作者工作量，為輔助診斷提供支持。有文獻(xiàn)顯示，sMRI可用于明確以下VCIND相關(guān)結(jié)構(gòu)特征。

1.1.1腦梗死

有研究發(fā)現(xiàn)，45%的腦梗死患者6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙，其中27%診斷為VCIND[1，6]。進(jìn)一步的研究表明，腦梗死的體積、位置與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)，因此，腦梗死成為診斷VCIND需要高度關(guān)注的問題。

(1)腔隙性梗死(lacunar infarction，LI)。有文獻(xiàn)顯示，LI數(shù)量可反映神經(jīng)傳導(dǎo)環(huán)路的受損狀況，因此可作為VCI發(fā)生的相關(guān)參數(shù)[7]。

(2)腦微梗死(cerebral microinfarcts，CMIs)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CMIs數(shù)量與認(rèn)知障礙正相關(guān)，可作為VCIND檢測(cè)的參數(shù)指標(biāo)[2，8]。

1.1.2腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)

LA是由于低腦灌注等原因，引起腦白質(zhì)缺血，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)，出現(xiàn)范圍髓鞘病變。MRI成像表現(xiàn)為T2加權(quán)高信號(hào)影，可以量化白質(zhì)變化[8]。

1.2　fMRI

fMRI包括MRS、DTI、BOLD-fMRI、SWI[3-4]。不僅可以獲得腦區(qū)結(jié)構(gòu)，而且可以獲得腦功能影像。

1.2.1BOLD-fMRI

BOLD-fMRI可用于分析腦功能與腦區(qū)間的聯(lián)系，對(duì)于sMRI無法直接診斷的VCIND患者，fMRI可作為早期診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2.2DTI

LA的出現(xiàn)往往是從腦白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)受到破壞作為前兆病變，能夠測(cè)量出sMRI未能顯示的參數(shù)，包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)以及平均彌散率(mean diffusivity，MD)[10]。

(1)FA。FA值能夠反映軸突髓鞘的損傷，當(dāng)FA值下降時(shí)，表明白質(zhì)纖維受到損傷。

(2)MD。MD對(duì)神經(jīng)纖維完整性破壞更為敏感。

VCIND發(fā)病檢測(cè)的關(guān)鍵在于海馬及海馬頂-額腦網(wǎng)絡(luò)的損傷，本研究采用了基于ROI的局部DTI分割技術(shù)將圖像分割后，通過聯(lián)合監(jiān)測(cè)左側(cè)額上回、左前扣帶回、胼胝體膝部以及雙側(cè)放射冠[3，9]的分割圖像FA及MD來反映病變。

1.2.3MRS

本研究采用氫質(zhì)子磁共振波譜(hydrogen proton MR spectroscopy，HMRS)[3]技術(shù)，通過MRS測(cè)定ROI中N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl-L-aspartic acid，NAA)、肌醇(meso-inositol，MI)及肌酸(creatine，Cr)濃度，反映腦細(xì)胞代謝狀況，從而為VCIND的診斷提供依據(jù)[11]。

較之出現(xiàn)LA引起的白質(zhì)病變，MRS更敏感，對(duì)于早期認(rèn)知功能降低患者，可能發(fā)現(xiàn)更為早期的代謝變化。但在研究中發(fā)現(xiàn)，臨床上ROI的選擇、非缺血性腦組織損傷等因素均會(huì)干擾診斷結(jié)果[12]。因此，本研究通過ROI的局部分割和機(jī)器學(xué)習(xí)分類器降低干擾，提高M(jìn)RS早期識(shí)別及分類效能。

1.2.4SWI

有文獻(xiàn)表明，腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)可引起認(rèn)知功能障礙，是誘發(fā)VCI的重要因素，并隨著CMBs的數(shù)量與發(fā)生部位不同影響著VCI的發(fā)生及進(jìn)程，特別是當(dāng)CMBs處于額顳葉以及基底節(jié)區(qū)[3，13]。因此，本研究將CMBs的數(shù)量與部位作為VCIND預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，而SWI可識(shí)別直徑最小為1 mm的CMBs，通過ROI分割與CMBs識(shí)別，輔助實(shí)現(xiàn)CMBs標(biāo)記。

2　ROI分割及紋理識(shí)別算法實(shí)現(xiàn)

2.1　ROI分割算法

傳統(tǒng)采用的手工腦區(qū)測(cè)量方法不僅容易受到主觀認(rèn)識(shí)的影響，而且增加了操作者的工作量，能夠測(cè)量的腦區(qū)相對(duì)有限，因此，本研究采用基于MRI的圖像分割算法，實(shí)現(xiàn)ROI區(qū)域的自動(dòng)擬合，其實(shí)現(xiàn)流程如圖1所示。

圖1　ROI分割算法流程圖

采用12參數(shù)仿射變換法調(diào)整圖像標(biāo)識(shí)點(diǎn)，完成患者圖像校準(zhǔn)，確保腦區(qū)匹配。將正常人群平均原始結(jié)構(gòu)圖及患者圖像采用混合聚類分割，分別得到患者對(duì)應(yīng)區(qū)域的概率圖，采用DARTEL標(biāo)準(zhǔn)化分別建立對(duì)應(yīng)區(qū)域的MNI空間，計(jì)算形變場(chǎng)雅克比行列式，標(biāo)準(zhǔn)化患者圖像后乘以變形矩陣獲得患者區(qū)域體積圖像，進(jìn)行高斯峰卷積平滑[14]。采用ROI分割算法實(shí)現(xiàn)腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)及腦脊液輪廓分割，如圖2所示。

2.2　ROI紋理識(shí)別算法

ROI紋理識(shí)別算法用于識(shí)別梗死灶、腔隙灶、出血灶、血管周圍間隙、腦萎縮邊緣以及腦白質(zhì)高信號(hào)區(qū)，為VCIND病因?qū)W診斷提供支持。圖像紋理特征提取采用softmax方法實(shí)現(xiàn)。softmax方法應(yīng)用于多分類過程，將多個(gè)數(shù)據(jù)神經(jīng)元輸出，映射到(0，1)區(qū)間內(nèi)，具有使用簡便，便于解釋的優(yōu)點(diǎn)，其紋理識(shí)別特征選取如下。

圖2　基于MRI特征的原始圖像分割結(jié)果圖像

(1)光譜特征紋理。包括像素均值標(biāo)準(zhǔn)差、像素鄰域均值、像素均值以及像素極值。

(2)對(duì)比度(contrast)。用于表示圖像區(qū)域內(nèi)像素亮度，在此反映出腦組織紋理深淺，對(duì)比度越大，表明對(duì)應(yīng)組織紋理越深[15]。Constrast計(jì)算為公式1：

(3)熵(entropy，ENT)。用于反應(yīng)圖像紋理的復(fù)雜程度，從另一個(gè)角度度量了圖像總體信息量[15]。ENT計(jì)算為公式2：

若ENT較大時(shí)，表明G(i，j)分布比較均勻；反之，表明像素分布比較集中。

(4)自相關(guān)(correlation，COR)。用于度量圖像紋理的一致性，當(dāng)COR較大時(shí)，表明像素矩陣值較為均勻，反之，說明相差較大[15]。COR計(jì)算為公式3：

(5)角二階矩(angular second moment，ASM)。反映了圖像紋理的粒度及分布的均勻程度，當(dāng)圖像區(qū)域中圖像反差較大時(shí)，ASM值較大[2，15]。ASM計(jì)算為公式4：

(6)逆差距(inverse different moment，IDM)。用于反映紋理的同質(zhì)性，IDM越大，表明紋理的不同區(qū)域間缺乏變化，局部較為均勻。IDM計(jì)算為公式5：

采用ROI分割算法提取ROI區(qū)域，將圖像分割為長寬均為32像素的樣本單元，分別在ROI區(qū)域、對(duì)應(yīng)腦區(qū)背景域提取局部特征，將特征值作為輸入，訓(xùn)練softmax概率網(wǎng)絡(luò)模型。訓(xùn)練結(jié)果見表1。

表1　模型分類效果(%)

2.3　構(gòu)建VCIND診斷算法

VCIND診斷流程為：按照健康人MRI建立腦區(qū)模板，按照32×32像素分割圖像，采用ROI分割、紋理識(shí)別算法自動(dòng)分割患者M(jìn)RI圖像中ROI，由隨機(jī)森林訓(xùn)練診斷模型測(cè)試，選擇特征變量見表2。

2.3.1設(shè)置腦區(qū)

由于臨床上認(rèn)知障礙與血管損傷部位密切相關(guān)，因此明確病變位置將有助于提高診斷結(jié)果。研究按照健康人腦結(jié)構(gòu)將腦區(qū)分為：右側(cè)前輻射冠、左側(cè)前輻射冠、右側(cè)外囊、左側(cè)外囊、穹窿、胼胝體膝部、胼胝體壓部、右側(cè)丘腦、左側(cè)丘腦、右側(cè)矢狀層、左側(cè)矢狀層、右側(cè)下縱行束、左側(cè)下縱行束、右側(cè)上縱行束、右側(cè)扣帶束、左側(cè)扣帶束、右側(cè)上輻射冠、左側(cè)上輻射冠、右側(cè)鉤束、左側(cè)鉤束、右側(cè)小腦上腳、左側(cè)小腦上腳、皮質(zhì)脊髓束、右側(cè)小腦中腳、右側(cè)小腦下腳、左側(cè)小腦下腳、內(nèi)側(cè)丘系、前扣帶束、后扣帶束、右側(cè)上丘腦輻射、左側(cè)上丘腦輻射、右側(cè)丘腦后輻射、左側(cè)丘腦后輻射、胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、右側(cè)胼胝體和(或)額枕下束、左側(cè)胼胝體和(或)額枕下束、右側(cè)額枕下束和(或)下縱行束、左側(cè)額枕下束和(或)下縱行束等[16]。

表2　特征選擇參數(shù)列表

2.3.2分割ROI

分別采用分割ROI算法獲得目標(biāo)區(qū)域并獲得最大病灶直徑、DTI檢測(cè)參數(shù)、HMRS檢測(cè)參數(shù)、紋理特征等信息。

2.3.3ROI區(qū)域特征變量提取

根據(jù)表2參數(shù)，依據(jù)VCI病因?qū)W分類特征選擇提取特征變量。

2.4　數(shù)據(jù)描述及預(yù)處理

選取廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院2014-2017年190例認(rèn)知障礙患者，將其分為訓(xùn)練組與測(cè)試組，訓(xùn)練組143例，其中包括68例VCIND患者，32例VaD患者，27例AD患者，非血管性認(rèn)知障礙患者16例；測(cè)試組47例，包括23例VCIND患者，11例VaD患者，9例AD患者，非血管性認(rèn)知障礙患者4例。對(duì)每例患者進(jìn)行sMRI、BOLD-fMRI、DTI、HMRS以及SWI檢查，分割圖像。

2.5　構(gòu)建診斷模型

針對(duì)每個(gè)圖像提取灰度梯度共生矩陣的紋理特征，為后續(xù)的比較做準(zhǔn)備。建立隨機(jī)森林分類模型。

2.6　模型測(cè)試

利用準(zhǔn)確度、查準(zhǔn)率及查全率評(píng)價(jià)基于多模態(tài)磁共振紋理特征的分類模型對(duì)于分類任務(wù)的效能。測(cè)試結(jié)果見表3。

表3　模型分類效果(%)

3　討論

研究利用多模態(tài)MRI影像特征及影像組學(xué)建模方法，對(duì)多模態(tài)MRI圖像進(jìn)行ROI分割和特征提取，構(gòu)建出VCIND診斷模型。VCI的診斷準(zhǔn)確度可達(dá)84.61%，其中VCIND為85.31%，VaD為83.92%。但VaD的查全率較低，僅為60.00%，分析可能與VaD患者白質(zhì)區(qū)域內(nèi)FA下降，而部分病例皮質(zhì)內(nèi)部分區(qū)域存在的FC反常性升高有關(guān)[17]。同時(shí)也與患者入組的標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)，通過擴(kuò)大樣本量，可能得到一致性更好的結(jié)果。在測(cè)試中，VCIND患者的查全率較高，達(dá)到83%以上，進(jìn)一步驗(yàn)證了NAA與Cr比值等強(qiáng)相關(guān)因素在鑒別診斷中的意義。NAA和Cr絕對(duì)水平下降可預(yù)測(cè)患者認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，這可能對(duì)疾病的早期診斷及藥物干預(yù)效果評(píng)價(jià)有所幫助[19-20]。在研究中還發(fā)現(xiàn)，VCIND患者雙側(cè)顳葉梭狀回、雙側(cè)眶額皮質(zhì)、左側(cè)緣上回、丘腦、右側(cè)小腦區(qū)灰質(zhì)、左側(cè)顳下回、海馬旁回灰質(zhì)以及額葉顳葉體積減少，其中杏仁核、伏隔核、丘腦、殼核和蒼白球體積降低更為明顯，并隨著病情進(jìn)展不斷減少，因此，在后續(xù)的研究中需要加強(qiáng)對(duì)于ROI體積變化的關(guān)注，提高診斷效果。

4　結(jié)論

隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，VCI發(fā)病率逐年攀升，已逐漸成為我國人民身心健康的重大威脅，給患者生活和醫(yī)療環(huán)境帶來巨大挑戰(zhàn)。如何快速發(fā)現(xiàn)早期病變，及時(shí)采取治療，從而有效避免病情惡化，降低致殘率，成為了面對(duì)挑戰(zhàn)的重要策略。目前，廣泛采用的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表及簡易精神狀態(tài)量表作為VCI快速篩查方法，在診斷方面通常需要明確認(rèn)知損傷與相關(guān)腦血管疾病的因果關(guān)系，同時(shí)還存在著針對(duì)VCIND檢出率低下，且具有天花板效應(yīng)的不足。而基于多模態(tài)MRI，能夠從結(jié)構(gòu)及功能等多個(gè)模態(tài)定量分析組織狀態(tài)，為臨床診斷提供量化依據(jù)和決策建議，成為臨床實(shí)施量表法進(jìn)行VCIND早期篩查的有效補(bǔ)充，為降低VaD風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后提供了借鑒和思路。